La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el rápido brote del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha afectado enormemente el sistema de salud y la economía mundial.
El virus se ha caracterizado por ser altamente transmisible y virulento. Hasta la fecha, ha infectado a alrededor de 330 millones de personas y se ha cobrado más de 5,54 millones de vidas en todo el mundo. Entre todos los grupos de edad, las personas mayores y las personas con mayores comorbilidades tienen un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2.
Estudiar: El modelo de ratón de SARS-CoV-2 revela el papel inflamatorio de la señalización del interferón tipo I. Crédito de la imagen: NIAID
Importancia de los modelos animales
SARS-CoV-2 pertenece a la familia Coronaviridae. Otros miembros de esta familia que han causado brotes esporádicos son el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV).
En respuesta a la pandemia de COVID-19, los científicos desarrollaron varias vacunas y terapias nuevas y reutilizaron los medicamentos antivirales existentes para proteger a las personas de la infección. Por lo tanto, es imperativo analizar la efectividad de las vacunas, las terapias y los medicamentos reutilizados recientemente desarrollados.
Para estudiar los aspectos críticos de la infección viral, la replicación, la patogenia y la transmisión, y lo que es más importante, para detectar candidatos a vacunas, se necesitan con urgencia modelos animales que respalden la infección por SARS-CoV-2 y recapitulen el COVID-19.
Aunque se han propuesto múltiples modelos animales, incluido el hámster dorado sirio, el hurón y los primates no humanos, ninguno de ellos proporciona las herramientas para un análisis en profundidad que hacen los ratones.
Aunque los ratones son el modelo animal más utilizado en la investigación de laboratorio debido a su pequeño tamaño, bajo costo de mantenimiento y rápido tiempo de reproducción, no se usan en estudios de SARS-CoV-2. Esto se debe a que el SARS-CoV-2 no puede usar el ortólogo de ratón de su enzima convertidora de angiotensina 2 del receptor de entrada humano (hACE2) y, por lo tanto, no es compatible con la infección. Sin embargo, algunos estudios han revelado que el SARS-CoV podría infectar ratones y causar síntomas leves.
La microscopía de fluorescencia muestra la presencia de SARS-CoV-2 (rojo) dentro de los pulmones de ratones que expresan la proteína ACE2 humana. CRÉDITO © 2020 Israelow et al. Publicado originalmente en Journal of Experimental Medicine.
Infecciones por coronavirus e interferones
Los científicos desarrollaron previamente un modelo de SARS-CoV adaptado a ratones para comprender cómo el SARS-CoV infecta a los humanos. Este estudio reveló los correlatos inmunológicos de la patogénesis y la protección. Es importante destacar que ayudó a los científicos a descubrir que la señalización de los interferones tipo I (IFN) era patógena en el contexto de la infección por SARS-CoV. Sin embargo, el primer modelo de ratón de infección por MERS-CoV mostró que la señalización de IFN tipo I brindaba protección en lugar de infección patógena.
Estudios anteriores han arrojado luz sobre las diferentes funciones de la señalización de IFN tipo I, como la protección contra infecciones virales mediante el desarrollo de inmunidad adaptativa. Sin embargo, estos estudios también han informado que muchas infecciones virales y bacterianas y enfermedades autoinmunes promueven la señalización de IFN no regulada, lo que da como resultado efectos adversos o patología.
Un nuevo estudio
Recientemente, un estudio ha demostrado la posibilidad de reutilizar ratones transgénicos hACE2, criados principalmente para estudiar el SARS-CoV, para respaldar la infección y la patogénesis del SARS-CoV-2.
Aunque este modelo de ratón proporcionó una plataforma sólida para estudiar la infección por SARS-CoV-2, tenía ciertas limitaciones, incluida la disponibilidad inadecuada de ratones transgénicos y la limitación a un solo fondo genético.
El estudio publicado en el Revista de Medicina Experimental se ha centrado en desarrollar un modelo de ratón que respalde la infección y la patogénesis del SARS-CoV-2. Este modelo se basa en la expresión de hACE2 mediada por virus adenoasociados (AAV). Una de las ventajas de usar AAV es que tiene una inmunogenicidad significativamente menor, lo cual es esencial para estudiar las respuestas inmunitarias durante las infecciones virales. En este modelo de ratón, se infectaron ratones de diversos antecedentes genéticos con el auténtico virus SARS-CoV-2 derivado de pacientes con COVID-19.
Los científicos revelaron que el modelo de ratones recientemente desarrollado ayudó a comprender la replicación del SARS-CoV-2, la producción de anticuerpos y también mostró manifestaciones patológicas análogas a las de los pacientes con COVID-19. Por ejemplo, el modelo apoyó infiltrados pulmonares inflamatorios característicos de COVID-19 en humanos.
Este estudio observó que la eliminación viral no mejoró significativamente por la falta de señalización de IFN, lo que implica una señalización de IFN endógena insuficiente para la eliminación de la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, los investigadores confirmaron que el IFN regula una respuesta inmune proinflamatoria, caracterizada por el reclutamiento de monocitos y macrófagos proinflamatorios, y activa las células CD4.+CD8+y células asesinas naturales. Este hallazgo indica el papel del IFN en la inmunopatología en pacientes con COVID-19.
Los ratones infectados también poseían firmas genéticas de respuesta ISG aguda, que está estrechamente asociada con la respuesta de IFN tipo I. Además, también se informaron IgG y anticuerpos neutralizantes posteriores a la infección por SARS-CoV-2. Ninguno de los ratones estudiados mostró mortalidad relacionada con la infección, lo que podría deberse al estado inmunitario de los ratones desafiados que tenían entre 6 y 12 semanas de edad.
Conclusión
El modelo de ratón AAV-hACE2 ayudó a realizar un análisis en profundidad después de la infección por SARS-CoV-2. El nuevo estudio también informó que aunque los IFN tipo I controlan marginalmente la replicación del SARS-CoV-2, son responsables de resultados patológicos significativos.
En el futuro, se requieren más estudios con ratones de edad avanzada, inmunocomprometidos y/u obesos que ayuden a comprender por qué los ancianos o las personas con comorbilidades son más vulnerables a la infección grave por SARS-CoV-2.
Los autores afirmaron que este modelo proporciona una plataforma muy necesaria que admite pruebas rápidas de estrategias profilácticas y terapéuticas para contener la pandemia de COVID-19.
