En un estudio reciente publicado sobre la bioRxiv* servidor de preimpresión, los investigadores determinan los factores impulsores de la gravedad de la enfermedad y la muerte debido a la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Los resultados destacan la importancia de las células mieloides locales y sistémicas en la gravedad de la COVID-19 y los macrófagos alveolares (MA) en las estrategias de tratamiento de las infecciones por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y otras enfermedades pulmonares inflamatorias.
Estudiar: El cambio de la composición de los macrófagos pulmonares está asociado con la gravedad y la recuperación de la enfermedad COVID-19. Haber de imagen: SciePro/Shutterstock.com
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
Fondo
La aparición de nuevas variantes preocupantes (COV) del SARS-CoV-2 sigue siendo una amenaza dos años después del comienzo de la pandemia de COVID-19. Aunque se han desarrollado y administrado vacunas preventivas contra la COVID-19 a miles de millones de personas en todo el mundo, existe una necesidad apremiante de desarrollar nuevas inmunoterapias dirigidas para la COVID-19 y otras enfermedades inflamatorias en pacientes vulnerables y en estado crítico.
Sobre el estudio
En el presente estudio, los investigadores evaluaron las respuestas inmunitarias en los pulmones de pacientes infectados con COVID-19 para desarrollar enfoques inmunoterapéuticos personalizados para mitigar la progresión de la enfermedad. Las muestras de sangre y tejido de controles sanos y 583 pacientes con COVID-19 ingresados en el Hospital Mount Sinai en Nueva York se recolectaron del Biobanco COVID-19 de Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York. Las cohortes fueron seguidas longitudinalmente desde marzo de 2020 hasta diciembre de 2020.
Dependiendo de cuántos días después de la hospitalización se recogieron las muestras, se asignaron números de puntos de tiempo a las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y muestras de suero de los pacientes. Las muestras del punto de tiempo 1 (T1) se recolectaron en un promedio de aproximadamente 15 días de inicio posterior al síntoma (PSO) autoinformado.
Se recolectó una muestra adicional de pacientes en estado crítico hospitalizados durante más de dos semanas, que fue siete días después en T13. De acuerdo con los criterios clínicos designados por el Hospital Mount Sinai, se asignó una puntuación de gravedad a cada muestra de pacientes.
Hallazgos del estudio
Los resultados demuestran que los pacientes con COVID-19 con enfermedad moderada tenían niveles más altos de células dendríticas circulantes (DC), citocinas asociadas con la función de células presentadoras de antígenos (APC) y células T citotóxicas y efectoras. Además, esta misma cohorte de pacientes con COVID-19 exhibió niveles bajos de citocinas debido a la activación de monocitos y neutrófilos, hiperinflamación y daño de la mucosa.
La caracterización proteómica del suero de COVID-19 revela distintos patrones inmunitarios asociados con la gravedad de la enfermedad y el resultado clínico. (A) Histograma de muestras de pacientes en grupos de Olink indicados por clasificación de gravedad clínica. (B) Histograma de las primeras muestras de pacientes disponibles en los grupos de Olink indicados por el resultado clínico proyectado del paciente. (C) Mapa de calor promediado con puntuación z de los analitos del panel de inflamación de Olink en los grupos de Olink. Los grupos de Olink se agruparon según la gravedad clínica, el resultado previsto y la distribución de la comorbilidad. (D) Diagramas de caja que muestran las comparaciones de puntuación del módulo Olink de todas las muestras de Olink por grupo de Olink. (E) Diagramas de caja que muestran las comparaciones de puntuación del módulo Olink de todas las muestras de Olink por resultado clínico final. Para diagramas de caja, cada punto representa una muestra de paciente; línea central, mediana; límites de caja, percentil 25 y 75; bigotes, 1,5x rango intercuartílico (IQR). Significación estadística (DE) determinada por ANOVA de 2 vías con corrección de comparaciones múltiples de Tukey. Se muestran los valores p ajustados.
Por el contrario, los pacientes con COVID-19 gravemente enfermos mostraron una reducción de las células T citotóxicas y efectoras, DC y citoquinas asociadas con la función APC. Además, estos pacientes también exhibieron altos niveles de monocitos inflamatorios inmaduros que producen S100A12, citocinas asociadas con la activación de monocitos y neutrófilos, hiperinflamación y daño de la mucosa.
Los AM aislados de pacientes con COVID-19 positivo expresaron niveles más altos de citocinas inflamatorias y niveles más bajos de genes de clase I/II del antígeno leucocitario humano (HLA) en comparación con los pacientes que dieron negativo para COVID-19. Por lo tanto, los pacientes positivos para COVID-19 tenían niveles bajos de AM y función de presentación de antígeno (Ag) alterada.
Se descubrió que los AM aislados de pacientes fallecidos con COVID-19 eran más inflamatorios y tenían altos niveles de quimiocinas que atraen monocitos y neutrófilos en comparación con los AM de pacientes supervivientes con COVID-19.
Los pacientes de edad avanzada con niveles bajos de AM y niveles altos de macrófagos derivados de monocitos porcinos inflamatorios (MoMΦ) eran susceptibles a una COVID-19 más grave.
Se observó una pérdida significativa de receptores derivados de AM para productos finales de glicación avanzada (RAGE), como los ligandos S100A8, S100A9 y S100A12, en pacientes positivos para COVID-19. Además, las autopsias pulmonares de pacientes fallecidos con COVID-19 demostraron un cambio en la producción de ligandos RAGE a MoMΦ, monocitos infiltrantes y células similares a granulocitos en el intersticio pulmonar.
Conclusiones
El estudio actual presenta los datos de inmunofenotipado de alta dimensión sistémicos y pulmonares de una de las cohortes de COVID-19 de un solo centro más grandes hasta la fecha recopiladas durante el pico de la pandemia de COVID-19 en la ciudad de Nueva York.
Se observó una desregulación significativa en las células mieloides, así como en el número y la funcionalidad de los AM en pacientes graves con COVID-19. Los pacientes con COVID-19 con enfermedad de gravedad moderada tenían una presentación de Ag más fuerte y una firma de células T efectoras, mientras que los pacientes con COVID-19 con enfermedad grave se asociaron con una presentación de Ag alterada y el reemplazo de AM por monocitos infiltrantes.
Tomados en conjunto, los resultados demuestran el reclutamiento asociado con el agotamiento de AM de células mieloides inflamatorias inmaduras de la periferia y el daño tisular en pacientes infectados con SARS-CoV-2. Por lo tanto, los factores impulsores de la gravedad de COVID-19 incluyen la presentación defectuosa de Ag por AM alterados y niveles bajos de DC, junto con la movilización de monocitos inflamatorios.
Tanto la infección por SARS-CoV-2 como la reducción del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en el medio alveolar pueden provocar el agotamiento y la alteración de la reserva de AM. Además de la capacidad fagocítica de la AM, estas células también participan en la homeostasis pulmonar, la reparación de tejidos y la resolución de la inflamación.
En general, los hallazgos del estudio enfatizan la importancia de la detección temprana y la restauración de los grupos de AM durante la infección por SARS-CoV-2. El mantenimiento de los números de AM en COVID-19 y otras enfermedades inflamatorias podría ser una estrategia de tratamiento válida que podría proteger la integridad de las vías respiratorias e iniciar respuestas inmunitarias innatas y adaptativas tempranas al tiempo que restringe la proliferación y movilización de células mieloides inflamatorias inmaduras de la periferia.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
