Las células de melanoma liberan pequeños paquetes extracelulares que contienen la proteína receptora del factor de crecimiento nervioso, que prepara los ganglios linfáticos cercanos para detectar metástasis tumorales, según un nuevo estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine.
Los resultados del estudio, publicados el 25 de noviembre en cáncer de naturaleza, puede algún día ayudar a los médicos a determinar qué pacientes necesitan un tratamiento más agresivo y podría ayudar con el desarrollo de nuevas terapias, dijo el autor principal, el Dr. David Lyden, profesor Stavros S. Niarchos en cardiología pediátrica y profesor de pediatría y de células y desarrollo. biología en Weill Cornell Medicine.
Tradicionalmente, los científicos han tenido una visión centrada en el tumor del melanoma en la que las células del tumor se desprenden y viajan a los ganglios linfáticos cercanos, a medida que el cáncer hace metástasis. «Lo que muestra nuestro estudio es que el ganglio linfático se prepara mecánicamente para futuras metástasis», dijo el Dr. Lyden, quien también es miembro del Instituto Gale e Ira Drukier para la Salud Infantil y el Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine. «Se están produciendo muchos cambios en el ganglio linfático incluso antes de que llegue la célula tumoral. Lo llamamos ganglio linfático premetastásico».
Usando modelos de ratón, el autor principal, el Dr. Héctor Peinado, jefe del Laboratorio de Microambiente y Metástasis, Programa de Oncología Molecular en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España en Madrid, España, examinó la liberación de exosomas de células tumorales de melanoma. Los exosomas, también llamados vesículas extracelulares, son pequeños paquetes que contienen varias partículas y proteínas que son secretadas por las células y viajan a través de los vasos linfáticos y la sangre a sitios distantes donde pueden ser captadas por otras células.
El Dr. Peinado, quien anteriormente fue asociado posdoctoral en el laboratorio del Dr. Lyden, donde comenzó gran parte de este trabajo, descubrió que la proteína NGFR se libera en los exosomas secretados por las células de melanoma y se canaliza hacia los ganglios linfáticos. Luego, la proteína es absorbida por las células endoteliales linfáticas, o células que recubren los vasos linfáticos, donde reprograma el ganglio linfático para formar nuevos vasos linfáticos. Este proceso, llamado linfangiogénesis, fomenta la propagación del cáncer. «Cuantos más vasos tenga un ganglio linfático, más células tumorales pueden entrar», dijo el Dr. Lyden.
Las células endoteliales linfáticas son el primer encuentro para los exosomas que contienen el receptor del factor de crecimiento nervioso (NGFR) y «abre las puertas a las células de melanoma que ingresan al ganglio linfático y se instalan allí», dijo una de las coautoras del artículo, la Dra. Irina Matei. , profesor asistente de investigación de inmunología en pediatría en Weill Cornell Medicine.
Además, NGFR aumenta la secreción de la proteína molécula de adhesión intracelular 1, lo que estimula a las células tumorales a unirse a los vasos linfáticos, lo que también fomenta la metástasis, dijo el Dr. Lyden.
El Dr. Peinado también ha investigado cómo la presencia de proteínas llamadas integrinas en la superficie de los exosomas determina dónde se unirán las células metastásicas del melanoma. En este artículo, los investigadores encontraron que la integrina alfa es importante para la propagación a los ganglios linfáticos en comparación con otros órganos como el hígado.
En general, aunque se supone que los ganglios linfáticos son un sitio donde el sistema inmunitario se activa y está listo para combatir las células cancerosas, los procesos descritos en el estudio demuestran que los ganglios linfáticos están inmunocomprometidos, lo que puede tener implicaciones para el pronóstico, dijo el Dr. Lyden.
Cuando alguien tiene melanoma, los médicos examinan el ganglio linfático centinela, o el primer ganglio al que probablemente se propagará el tumor, para ver si contiene células cancerosas. «Sin embargo, el examen del ganglio linfático centinela en busca de células tumorales no está completo», dijo el Dr. Lyden. La información adicional, como la presencia de NGFR o linfangiogénesis, podría indicar un mal pronóstico para los pacientes, lo que significa que probablemente necesiten un tratamiento agresivo.
La investigación también podría tener implicaciones para el desarrollo de fármacos. En un modelo de ratón, el Dr. Peinado usó un inhibidor de molécula pequeña llamado THX-B para bloquear la unión de NGFR a las células endoteliales linfáticas, lo que ayudó a impedir la metástasis en los ganglios linfáticos. «Este medicamento necesita muchas pruebas», dijo el Dr. Lyden. «Pero eventualmente, creo que un inhibidor de NGFR podría usarse en el entorno clínico».
Los investigadores dieron seguimiento a los hallazgos del modelo de ratón al estudiar el tejido de los ganglios linfáticos de 44 pacientes con melanoma en etapa III o IV y encontraron que la expresión de NGFR era significativamente mayor en los tejidos de los ganglios linfáticos metastásicos que en las lesiones cutáneas originales. La evaluación de otros 25 pacientes con melanoma en etapa III encontró un aumento significativo en la frecuencia de células tumorales positivas para NGFR en las metástasis de los ganglios linfáticos en comparación con el tumor de melanoma de origen.
Aquellos con enfermedad metastásica en realidad tienen una expresión de NGFR muy alta. Entonces, en todas las etapas, ya sea metástasis de ganglios linfáticos premetastásicos o en toda regla, parece que la molécula está muy regulada en los pacientes con peor pronóstico».
Dr. David Lyden, profesor Stavros S. Niarchos de cardiología pediátrica y profesor de pediatría y de biología celular y del desarrollo en Weill Cornell Medicine
El objetivo de los investigadores es validar sus hallazgos en un mayor número de pacientes. «También nos gustaría determinar si podemos usar un simple análisis de sangre para ver si los exosomas transportan NGFR», dijo el Dr. Lyden. «Esto ayudaría a los médicos a observar el exosoma NGFR a lo largo del tiempo durante la terapia para ver cómo se deben ajustar los tratamientos».
