Durante mucho tiempo, los investigadores han planteado la hipótesis de que las endotoxinas de los lipopolisacáridos (LPS) se desprenden de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, por ejemplo, las bacterias residentes en el intestino. Bacteroides fragilis y Escherichia coli, contribuyen a la patogenia de la enfermedad de Parkinson (EP).
En un artículo reciente publicado en la revista Trastornos del movimientolos investigadores revisaron esta hipótesis y describieron la evidencia que respalda esta teoría y sus limitaciones para probar si las endotoxinas LPS realmente contribuyen sustancialmente a la patogénesis de la EP.
Estudiar: La hipótesis de la endotoxina de la enfermedad de Parkinson. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock
Fondo
Además de las bacterias residentes en el intestino, las infecciones bacterianas, como la periodontitis (enfermedad de las encías), aumentan el LPS inflamatorio que se encuentra en la sangre y el cerebro y el riesgo de enfermedad de Parkinson. La dieta también afecta los niveles de LPS circulantes, especialmente las comidas ricas en grasas que desencadenan la endotoxemia metabólica.
Sin embargo, la causa principal del aumento de los niveles de LPS en la sangre es el aumento de la permeabilidad intestinal. En el intestino, las endotoxinas son relativamente benignas; sin embargo, cuando se translocan al torrente sanguíneo, promueven la agregación de α-sinucleína para desencadenar una inflamación sistémica y cerebral que exacerba la pérdida neuronal.
Curiosamente, dado que la EP es una enfermedad neurodegenerativa biológicamente heterogénea, las endotoxinas LPS elevadas en el suero podrían ser particularmente relevantes para la patogénesis de la enfermedad en solo un subgrupo de pacientes con EP. En consecuencia, los síntomas gastrointestinales (GI) tempranos en la EP tampoco son universales, con solo ~30% de los pacientes con EP de inicio reciente que informan estreñimiento.
Acerca de este estudio
En este estudio, alrededor del 25 % de los pacientes con EP tenían niveles de endotoxinas más altos que cualquiera de los controles; sin embargo, el 70 % de los pacientes con EP tenían niveles normales de endotoxina sérica. Sin embargo, su conjunto de muestra comprendía solo 41 pacientes con EP y controles (conjunto de muestra pequeño). Por lo tanto, sería interesante monitorear los niveles de LPS en suero de los pacientes con EP durante días, meses y años y determinar si se elevan de forma transitoria o permanente en relación con la progresión de la EP.
A continuación, los autores plantearon los desafíos técnicos en la cuantificación de LPS utilizando muestras de sangre humana. En este estudio, utilizaron el Limulus ensayo de lisado de amebocitos (LAL) y encontró un nivel promedio de LPS ~ 60% más alto en el suero de pacientes con EP. Esta prueba cuantifica la actividad biológica de las muestras que contienen LPS en unidades de endotoxina (UE) para inducir la coagulación sanguínea del cangrejo herradura. Límulo. Dependiendo de la fuente de LPS, una UE equivale aproximadamente a 100 pg de LPS.
Sin embargo, dado que las concentraciones de LPS en sangre son tan bajas, la mayoría de los ensayos comerciales no detectan LPS. Además, la vida media de LPS en la sangre es corta. Por lo tanto, los investigadores enfatizaron el uso de plasma (no suero) para la cuantificación de LPS en pacientes con EP utilizando tubos de recolección con bajas concentraciones de heparina.
Además, los investigadores destacaron que la exposición accidental y la inyección de LPS en humanos sanos podrían inducir varios síntomas no motores observados entre los pacientes con EP. La base fisiopatológica de la EP es multifactorial, lo que plantea la posibilidad de que los síntomas de enfermedad inducidos por LPS no sean únicos. Los experimentos en ratones han demostrado que la endotoxina periférica aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB) y la captación de α-sinucleína en el cerebro de los ratones. Esta observación ayudó a los investigadores a llegar a una hipótesis de doble impacto para la EP: los niveles aumentados de endotoxina LPS combinados con α-sinucleína agregable impulsan la pérdida neuronal relacionada con la EP.
En segundo lugar, los autores notaron que la microglía, los macrófagos cerebrales que median la inmunidad innata y la inflamación, se activan en la sustancia negra de los pacientes con EP. Incluso en voluntarios humanos sanos, la inyección intravenosa de LPS indujo una fuerte activación microglial en la mayoría de las áreas del cerebro en muy poco tiempo. Durante condiciones hipóxicas (y en presencia de interferón-gamma), el LPS indujo la óxido nítrico sintasa (iNOS) en la glía para matar las neuronas.
Además, identificaron la base genética de cómo la endotoxina LPS activaba el gen SNCA que expresaba α-sinucleína que desencadenaba la neuropatología. La hipótesis de la endotoxina, por lo tanto, podría ser relevante tanto para las formas idiopáticas como genéticas de la enfermedad de Parkinson.
Conclusión
Para concluir, si la hipótesis de la endotoxina se mantiene, los investigadores destacaron la necesidad de evaluar muchas estrategias terapéuticas dirigidas a la EP en ensayos clínicos. Primero, las terapias deben manipular el perfil bacteriano intestinal para reducir las especies productoras de endotoxinas y tratar de reducir la permeabilidad intestinal. Técnicas como el trasplante de microbiota fecal (FMT) y el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) podrían ayudar a lograr estos objetivos.
Para proteger a los animales de la sepsis por Gram-negativos, deben vacunarse solo con LPS desintoxicado para inducir anticuerpos anti-LPS. Los fármacos que reducen la expresión y la actividad del receptor LPS TLR4, por ejemplo, Candesartan, podrían ser una intervención valiosa. De manera similar, el bloqueo del receptor 3 del complemento y el receptor P2Y6 podría dificultar la respuesta microglial a LPS.
Lo que es más importante, los ensayos que prueban múltiples variantes de la hipótesis de la endotoxina requieren la selección de pacientes de acuerdo con sus niveles de endotoxina de referencia. Además, estos estudios deberían cuantificar el LPS y sus marcadores longitudinalmente en grandes cohortes de EP y prodrómicas. No obstante, los mecanismos relacionados con la endotoxina LPS parecen muy relevantes en un subconjunto de pacientes con EP.
