Se ha demostrado que la dexametasona regula al alza las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda por COVID-19

En un reciente estudio transversal publicado en el medRxiv* servidor de preimpresión, los investigadores utilizaron muestras de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) por protocolo después de la intubación para evaluar los perfiles transcriptómicos de las respuestas locales del huésped pulmonar durante la etapa temprana del síndrome de dificultad respiratoria aguda (CARDS) de la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19), no -COVID-19 ARDS y sepsis.

Estudiar: Un perfil único de expresión génica dependiente de dexametasona en los pulmones de pacientes con COVID-19. Haber de imagen: Alexandros Michailidis/Shutterstock

Además, analizaron los perfiles de transcriptoma inmunitario innato y adaptativo de pacientes CARDS no tratados con dexametasona (DXM) y con dexametasona (DXM) para ver cómo este tratamiento único dirigido al sistema inmunitario afecta la defensa pulmonar del huésped, incluido el mediador proinflamatorio y el gen estimulado por interferón (IFN) (ISG). ) patrones de expresión.

Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes

La inmunopatogénesis local de CARDS y los efectos del tratamiento sistémico DXM en la inmunidad pulmonar de COVID-19 aún no se conocen bien.

Sobre el estudio

En este estudio, los criterios de inclusión para pacientes CARDS involucraron edad mayor de 18 años, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infección verificada por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), ARDS según los criterios de Berlín, y menos de 72 horas de ventilación mecánica invasiva.

Todos los pacientes se inscribieron entre el 6 de abril de 2020 y el 12 de abril de 2021. La primera y la segunda ola de COVID-19 en Dinamarca ocurrieron durante este tiempo, que corresponde al tiempo antes y después de que el tratamiento con DXM se convirtiera en el estándar de atención. Por lo tanto, la terapia DXM no se administró a los pacientes que fueron reclutados en la primera ola. Durante este tiempo, la terapia de apoyo de la UCI no cambió.

Los pacientes con SDRA causado por infecciones respiratorias bacterianas, así como los pacientes ventilados mecánicamente con sepsis que no tenían SDRA se incluyeron como grupo de comparación; ambos grupos de pacientes se denominaron no COVID-19. Los criterios de inclusión fueron idénticos a excepción de la infección por SARS-CoV-2. En pacientes severamente sedados, la técnica BAL se realizó por protocolo en posición supina. Se preparó la muestra y se llevó a cabo la extracción de ARN, así como la preparación y secuenciación de la biblioteca de ARN. Además, se utilizó una prueba inmunoabsorbente ligada a enzimas para evaluar los autoanticuerpos contra IFN en BALF.

Resultados y conclusión

Los investigadores descubrieron genes expresados diferencialmente en BALF de pacientes con CARDS, así como un perfil de expresión de ARN único en pacientes con CARDS tratados con DXM en comparación con pacientes con CARDS no tratados. DXM-CARDS indicó vías mejoradas para la activación de células B, la presentación de antígenos y las respuestas del complemento, así como la elevación del metabolismo celular y los procesos de reordenamiento. En pacientes con CARDS no tratados, los ISG también se elevaron significativamente. Los genes proinflamatorios clave para CARDS y no COVID-19 fueron equivalentes y no difirieron independientemente de la terapia DXM. Además, se descubrieron autoanticuerpos contra IFN en los pulmones de pacientes con CARDS.

Al comparar los perfiles transcripcionales pulmonares de pacientes CARDS y no COVID-19, los investigadores pudieron descubrir vías locales únicas de lesión pulmonar causada por COVID-19. En pacientes con DXM-CARDS y sin DXM-CARDS, encontraron un total de 1613 y 317 otros genes expresados diferencialmente (DE), respectivamente, de los cuales solo 53 estaban elevados en ambos grupos en comparación con los pacientes sin COVID-19.

Aunque se sabe que el tratamiento con glucocorticoides suprime la producción de al menos algunas citoquinas inflamatorias en otras enfermedades y se ha propuesto que mejora los resultados CARDS al suprimir la «tormenta de citoquinas», no encontraron diferencias en la expresión génica de mediadores proinflamatorios en los pulmones en respuesta al tratamiento con DXM.

Las reacciones del complemento, en particular los genes asociados con la vía tradicional iniciada por los complejos antígeno-anticuerpo, aumentaron en DXM-CARDS, según el análisis de ontología génica (GO). Los investigadores también descubrieron firmas de células B mejoradas en GO y análisis del módulo de transcriptoma sanguíneo (BTM). También se descubrió la regulación al alza de la vía fagocítica, en particular la señalización del receptor FC-gamma, que está relacionada con los virus unidos a anticuerpos y la fagocitosis. Además, se encontró que la red CORO1A-DEF6, que está asociada con la función fagocítica y de células T, estaba enriquecida en el análisis BTM, que también se informó para la vacunación contra la influenza.

Se ha demostrado que los glucocorticoides reducen las respuestas mediadas por IFN tipo I al bloquear las vías de señalización intracelular y la consiguiente producción de ISG en estudios previos. in vitro estudios de diferentes infecciones virales. Esto fue consistente con las observaciones del presente estudio de enriquecimiento ISG en el BALF de pacientes CARDS no tratados con DXM. Además, los investigadores descubrieron un grupo discreto de ISG que estaban elevados en los pacientes tratados con DXM y un grupo de ISG que estaban regulados a la baja en todos los pacientes con CARDS.

En los pulmones de pacientes con CARDS, los investigadores encontraron un nivel mucho mayor de anticuerpos contra IFN-α e IFN-ω, que pueden tener una influencia perjudicial en la inmunidad antiviral local contra el SARS-CoV-2. Para caracterizar la relevancia de estos autoanticuerpos en la fisiopatología pulmonar de COVID-19, la investigación futura con un mayor número de muestras debería vincular los niveles de autoanticuerpos BALF IFN con la carga del virus SARS-CoV-2 y las respuestas de ISG.

En conclusión, estos hallazgos se suman a la comprensión de la respuesta pulmonar del huésped CARDS y las posibles implicaciones del tratamiento DXM, pero también plantean algunas consideraciones críticas, en particular con respecto al concepto de una «tormenta de citoquinas» local como desencadenante de insuficiencia respiratoria durante COVID -19.

El tratamiento con DXM no se asoció con la regulación de vías proinflamatorias en CARDS, sino con la regulación de otras respuestas inmunitarias innatas y adaptativas locales específicas.”