El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es un virus de ARN respiratorio que apareció por primera vez en 2019 y se ha relacionado con varios fenotipos clínicos que van desde asintomáticos hasta enfermedades más graves. La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causa una enfermedad similar a la gripe moderada en la mayoría de las personas jóvenes y sanas, con síntomas como congestión del tracto respiratorio restringido, fiebre, mialgia, dolor de cabeza y anosmia. COVID-19 puede causar dificultad respiratoria grave, problemas multiorgánicos y la muerte en adultos mayores, especialmente hombres y personas con comorbilidades.
Estudiar: La infección por SARS-CoV-2 provoca perturbaciones sistémicas y duraderas después de la recuperación. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock
El desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra la proteína de unión Spike (S) elimina la infección viral en la mayoría de las personas. En general, la manifestación de la respuesta humoral está ligada a la remisión de los síntomas del SARS-CoV-2. Sin embargo, un creciente cuerpo de investigación sugiere que la infección por SARS-CoV-2 causa consecuencias a largo plazo en un subgrupo de personas, que incluyen dificultad para respirar, fiebre recurrente, agotamiento, tristeza, ansiedad y un estado de deterioro crónico de la memoria y la concentración conocido como «niebla mental». La etiología de estos déficits, generalmente conocidos como «COVID largo» o secuelas post-agudas de COVID-19 (PASC), se desconoce en este momento.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
Un grupo de investigadores utilizó el hámster dorado como sistema modelo para comprender mejor los impactos a largo plazo de la infección por SARS-CoV-2. Se ha demostrado que el modelo de hámster fenocopia de cerca la biología de COVID-19 sin la necesidad de una adaptación al SARS-CoV-2 y una propensión a una morfología y tropismo pulmonar severos similares a los observados en pacientes humanos.
Una versión preliminar del estudio está disponible en la bioRxiv* servidor mientras el artículo se somete a revisión por pares.
El estudio
Los hallazgos mostraron que los dos virus respiratorios de ARN estudiados (SARS-CoV-2 e IAV) podrían reproducirse en los pulmones del hámster dorado pero a diferentes tasas de eliminación, lo que es consistente con investigaciones anteriores. La exposición a IAV dio como resultado títulos máximos de 10^7 unidades formadoras de placa por gramo de tejido pulmonar (ufp/g) el día tres, seguido de una caída drástica del material infeccioso y la pérdida total de la infectividad el día siete. Los títulos máximos de virus para el SARS-CoV-2 también se informaron tres días después de la infección (dpi), aunque estos niveles se mantuvieron hasta el día cinco antes de caer.
A pesar de las diferencias en el control de los niveles generales de virus, no se pudo aislar ningún virus infeccioso en ninguno de los sistemas modelo el día siete. Sin embargo, los niveles de trazas de ARN para la nucleoproteína (NP) de la influenza y el ARNm subgenómico de la nucleocápside (N) del SARS-CoV-2 fueron detectables mediante PCR cuantitativa basada en transcripción inversa (qRT-PCR). Con base en estos hallazgos, los autores compararon la respuesta aguda del huésped a estas dos infecciones respiratorias en el día tres.
Los autores compararon los resultados de RNA-seq con estudios publicados de pulmones de personas fallecidas con COVID-19 que aún tenían cargas virales altas en el momento de la muerte para confirmar la validez clínica de los datos de hámster agudo de SARS-CoV-2. Los científicos descubrieron que los perfiles transcripcionales de ambos grupos estaban dominados por una elevación sustancial de la respuesta de IFN-I, así como por la señalización de TNF-α a través de NFκB, lo que concuerda con los datos publicados.
Los autores utilizaron el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) para identificar conjuntos de genes de ontología seleccionados de los tejidos antes mencionados para examinar la respuesta aguda sistemáticamente. Después de la infección por SARS-CoV-2 o IAV, una activación aguda sustancial de la respuesta de IFN-I en los tres órganos. Esto también se mostró en tejidos humanos equivalentes. Las firmas de IFN-I también estuvieron acompañadas de una sobreexpresión de las vías asociadas a IFN-I, incluidos los genes diana asociados a NFκB e IL6, en los pulmones de hámsters y cadáveres de COVID-19.
La regulación positiva de la activación del complemento en el riñón y la regulación negativa del desarrollo de los canales de calcio en el corazón fueron otras dos vías enriquecidas inducidas al comparar directamente el SARS-CoV-2 con la infección por IAV. Sin embargo, ambos enriquecimientos fueron pequeños en comparación con las firmas de IFN-I. Estos hallazgos respaldan investigaciones anteriores y respaldan el uso del hámster dorado como modelo para la patogénesis del SARS-CoV-2 en humanos.
Dada la muy larga duración de la respuesta proinflamatoria al SARS-CoV-2 en el bulbo olfativo, los investigadores analizaron los genes que impulsan esta vía transcripcional. La persistencia inusual de esta firma transcripcional en respuesta al SARS-CoV-2 se destacó al comparar los genes implicados en la respuesta de IFN-I generada por IAV o SARS-CoV-2 a los 3 y 31 ppp. Este estudio encontró un aumento a largo plazo en los genes canónicos estimulados por interferón (ISG) como Isg15, Mx2 e Irf7, confirmado de forma independiente por qRT-PCR.
Los autores utilizaron inmunotinción para MX1 en secciones tomadas de los bulbos olfativos de hámsteres que habían sido tratados de forma simulada o infectados con SARS-CoV-2 o IAV a 3 y 31 ppp para corroborar sus hallazgos. Estos hallazgos confirmaron los hallazgos del transcriptoma a nivel de proteína, demostrando un aumento de MX1 en respuesta al SARS-CoV-2 tanto a los 3 como a los 31 ppp, con el inmunomarcado permaneciendo en la periferia de los bulbos olfativos. También se observó que la infección por SARS-CoV-2 causaba una inducción prolongada de quimiocinas, como lo indican Cxcl10 y Ccl5, entre otras quimiocinas. En comparación con la firma de IFN-I, la respuesta de las quimiocinas parece ser más sostenida o tal vez amplificada a los 31 ppp.
Trascendencia
Los datos de los órganos periféricos y el sistema nervioso central apuntan a marcadores transcripcionales e histológicos causados por la infección por SARS-CoV-2, lo que podría conducir a diversos déficits sensoriomotores, afectivos y cognitivos que duran mucho después de la infección inicial. Los autores creen que estos hallazgos aclaran una base biológica para gran parte de la sintomatología heterogénea que caracteriza a la COVID-19 prolongada debido a su alcance sistémico.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
