Investigadores de la Universidad de California en San Diego han desarrollado un modelo a escala del genoma que puede predecir con precisión cómo E. coli las bacterias responden a los cambios de temperatura ya las mutaciones genéticas. El trabajo tiene como objetivo proporcionar una comprensión integral a nivel de sistemas de cómo las células se adaptan bajo estrés ambiental. El trabajo tiene aplicaciones en la medicina de precisión, donde el modelado celular adaptativo podría proporcionar tratamientos específicos para pacientes para infecciones bacterianas.
Un equipo dirigido por Bernhard Palsson, profesor de bioingeniería en UC San Diego, publicó el trabajo el 10 de octubre en Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
«Para tener un control total sobre las células vivas, debemos comprender los mecanismos fundamentales por los que sobreviven y se adaptan rápidamente a los entornos cambiantes», dijo Ke Chen, investigador postdoctoral en UC San Diego y primer autor del estudio.
Un principio fundamental detrás de este trabajo es que los cambios en el medio ambiente provocan cambios en la estructura proteica de una célula. Por ejemplo, las temperaturas más altas desestabilizan las moléculas de proteína. El nuevo modelo computacional a escala del genoma, llamado FoldME, predice cómo E. coli las células responden al estrés por temperatura y luego reasignan sus recursos para estabilizar las proteínas. «Cuanto más se desestabilizan las proteínas, más recursos se dedican a reestabilizarlas, lo que hace que los recursos estén menos disponibles para el crecimiento y otras funciones celulares», explicó Palsson.
Para construir FoldME, el equipo primero compiló las estructuras de todas las moléculas de proteína en E. coli y luego integró esos datos en modelos existentes a escala del genoma del metabolismo y la expresión de proteínas para E. coli. Luego, calcularon un perfil biofísico que representa qué tan bien se pliega cada proteína a diferentes temperaturas. Dado que las proteínas generalmente necesitan moléculas pequeñas llamadas chaperonas para ayudarlas a plegarse a altas temperaturas, los investigadores también incorporaron reacciones de plegamiento asistidas por chaperonas en el modelo. Luego establecieron el modelo para maximizar la tasa de crecimiento celular.
FoldME simuló con precisión la respuesta de E. coli células a lo largo de un amplio rango de temperatura y proporcionó detalles sobre las estrategias que utilizaron para adaptarse a cada temperatura diferente. Las predicciones del modelo fueron consistentes con los hallazgos experimentales. Por ejemplo, reprodujo correctamente las variaciones en E. coli tasa de crecimiento celular a diferentes temperaturas. Las simulaciones de FoldME también mostraron que E. coli las células consumen un tipo diferente de azúcar a altas temperaturas.
El modelo también evaluó cómo las mutaciones en un solo gen afectan E. coli Respuesta de las células al estrés. Predijo que las mutaciones puntuales en un solo gen metabólico llamado DHFR dan como resultado la expresión diferencial de una gran cantidad de proteínas. Esto también fue confirmado por hallazgos experimentales.
Otro aspecto importante de este trabajo es que destaca el papel regulador a nivel de sistemas de la red de acompañantes, que se ha pasado por alto en estudios anteriores, dijo Chen. Las chaperonas brindan un servicio fundamental ya que ayudan a que las proteínas se plieguen bajo estrés (a temperaturas más altas), pero su servicio es un recurso limitado que comparten todas las proteínas de la célula. Ayudar a que una proteína se pliegue significa que no hay una chaperona disponible para ayudar a otras proteínas a plegarse, una limitación que afecta la integridad estructural del resto de las proteínas de la célula. Esto también agota los recursos disponibles de la síntesis de proteínas, lo que establece una estricta restricción de traducción en todas las proteínas, explicaron los investigadores.
«Usando cálculos de primeros principios, podemos obtener una comprensión profunda de cómo los múltiples eventos de plegamiento de proteínas, la regulación de chaperonas y otras reacciones intracelulares funcionan juntas para permitir que la célula responda al estrés ambiental y genético», dijo Chen.
«Vale la pena señalar que sabemos que la adaptación al estrés químico y los nutrientes cambiantes generalmente solo requieren un puñado de mutaciones, mientras que la adaptación al estrés por temperatura es mucho más difícil y se prevé que requerirá una gran cantidad de mutaciones», agregó Palsson.
Los próximos pasos implican pruebas experimentales en el modelo que tienen como objetivo explorar cómo las bacterias se adaptan a temperaturas más altas. El equipo también planea estudiar los procesos de adaptación de otras bacterias que causan enfermedades, como las que causan diarrea. E. coli, Tuberculosis M. y bacterias estafilocócicas, bajo tensiones que imitan las condiciones en sus hábitats humanos nativos.
