Tenemos una relación simbiótica con los trillones de bacterias que viven en nuestros cuerpos: ellos nos ayudan, nosotros los ayudamos. Resulta que incluso hablan el mismo idioma. Y una nueva investigación de la Universidad Rockefeller y la Escuela de Medicina Icahn en Mt. Sinai sugiere que estos puntos en común recientemente descubiertos pueden abrir la puerta a la flora intestinal «diseñada» que puede tener efectos beneficiosos terapéuticos sobre la enfermedad.
«Lo llamamos mimetismo», dice Sean Brady, director del Laboratorio de Moléculas Pequeñas Codificadas Genéticamente de la Universidad Rockefeller, donde se llevó a cabo la investigación. El avance se describe en un artículo publicado esta semana en la revista Naturaleza.
En un descubrimiento doble, Brady y el co-investigador Louis Cohen encontraron que las bacterias intestinales y las células humanas, aunque diferentes en muchos aspectos, hablan lo que es básicamente el mismo lenguaje químico, basado en moléculas llamadas ligandos. Sobre esa base, desarrollaron un método para modificar genéticamente la bacteria para producir moléculas que tienen el potencial de tratar ciertos trastornos al alterar el metabolismo humano. En una prueba de su sistema en ratones, la introducción de bacterias intestinales modificadas redujo los niveles de glucosa en sangre y otros cambios metabólicos en los animales.
Suplantación de identidad molecular
El método implica la relación de bloqueo y llave de los ligandos, que se unen a los receptores en las membranas de las células humanas para producir efectos biológicos específicos. En este caso, las moléculas derivadas de bacterias imitan ligandos humanos que se unen a una clase de receptores conocidos como GPCR, para receptores acoplados a proteína G.
Muchos de los GPCR están implicados en enfermedades metabólicas, dice Brady, y son los objetivos más comunes de la terapia con medicamentos. Y están convenientemente presentes en el tracto gastrointestinal, donde también se encuentran las bacterias intestinales. «Si vas a hablar con las bacterias», dice Brady, «les vas a hablar allí mismo». (Las bacterias intestinales son parte del microbioma, la comunidad más grande de microbios que existen dentro y sobre el cuerpo humano).
En su trabajo, Cohen y Brady diseñaron bacterias intestinales para producir ligandos específicos, N-acilamidas, que se unen a un receptor humano específico, GPR 119, que se sabe que está involucrado en la regulación de la glucosa y el apetito, y anteriormente ha sido un diana terapéutica para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Los ligandos bacterianos que crearon resultaron ser estructuralmente casi idénticos a los ligandos humanos, dice Cohen, profesor asistente de gastroenterología en la Escuela de Medicina Icahn en Mt. Sinai.
Manipulando el sistema
Entre las ventajas de trabajar con bacterias, dice Cohen, quien pasó cinco años en el laboratorio de Brady como parte del Programa de Becarios Clínicos de Rockefeller, es que sus genes son más fáciles de manipular que los genes humanos y ya se sabe mucho sobre ellos. «Todos los genes de todas las bacterias dentro de nosotros han sido secuenciados en algún momento», dice.
En proyectos anteriores, los investigadores del laboratorio de Brady extrajeron microbios del suelo en busca de agentes terapéuticos naturales. En este caso, Cohen comenzó con muestras de heces humanas en su búsqueda de bacterias intestinales con ADN que pudiera modificar. Cuando los encontró, los clonó y los empaquetó dentro. E. coli bacterias, que es fácil de cultivar. Entonces pudo ver qué moléculas había diseñado E. coli estaban haciendo tensiones.
Aunque son el producto de microorganismos no humanos, Brady dice que es un error pensar que los ligandos bacterianos que crean en el laboratorio son extraños. «El mayor cambio de pensamiento en este campo en los últimos 20 años es que nuestra relación con estas bacterias no es antagónica», dice. «Son parte de nuestra fisiología. Lo que estamos haciendo es aprovechar el sistema nativo y manipularlo para nuestro beneficio».
«Este es un primer paso en lo que esperamos sea un interrogatorio funcional a mayor escala de lo que pueden hacer las moléculas derivadas de los microbios», dice Brady. Su plan es expandir y definir sistemáticamente la química que utilizan las bacterias en nuestros intestinos para interactuar con nosotros. Resulta que nuestros estómagos están llenos de promesas.
