Al 23 de enero de 2022, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha infectado a más de 350 millones de personas en todo el mundo y se ha cobrado la vida de más de 5,59 millones. Un nuevo estudio publicado en el medRxiv* El servidor de preimpresión describe la aparición de nuevas variantes del SARS-CoV-2 en tres pacientes inmunocomprometidos.
Estudiar: Generación de nuevas variantes de SARS-Cov-2 en el linaje B.1.1.7 en tres pacientes con enfermedad avanzada por VIH. Haber de imagen: Ajuste Ztudio/Shutterstock.com
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
Fondo
Con el lanzamiento de varias vacunas efectivas contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), los funcionarios de salud pública anticiparon que una rápida cobertura de vacunación conduciría a la inmunidad de la población y al final de la pandemia actual. Sin embargo, los retrasos y las deficiencias en el suministro de vacunas a muchas regiones, junto con el escepticismo sobre las vacunas, han provocado la aparición de varias variantes del SARS-CoV-2 que están asociadas con una mayor transmisibilidad y capacidades de escape inmunitario. Estas nuevas cepas de SARS-CoV-2 han provocado rebrotes sucesivos del virus que han causado nuevas infecciones, reinfecciones e infecciones de avance.
Muchos estudios previos han descrito infecciones crónicas por SARS-CoV-2 en pacientes inmunocomprometidos debido a su incapacidad para eliminar el virus por completo. La presencia prolongada de SARS-CoV-2 en el cuerpo permite que el genoma viral cambie y se adapte a las amenazas ambientales, incluidos los anticuerpos que se usan para tratar a dichos pacientes.
Esta es una fuente fértil para las nuevas variantes del SARS-CoV-2, especialmente aquellas con capacidad de escape de anticuerpos de los anticuerpos provocados tanto por las vacunas como por la infección natural. Las mutaciones en el gen de la espiga pueden dar lugar a cambios en la proteína de la espiga que modifican los epítopos del anticuerpo y, posteriormente, previenen o deterioran la unión de la espiga por parte de los anticuerpos antiespiga. Como resultado, los anticuerpos neutralizantes no actúan contra estas nuevas variantes.
Muchas de estas variantes de SARS-CoV-2, incluidas las variantes alfa, beta, delta y Omicron, tienen múltiples mutaciones de pico que están asociadas con el escape de anticuerpos de los anticuerpos neutralizantes que son activos contra el virus de tipo salvaje. La actividad neutralizante es un correlato de la inmunidad protectora contra el virus, así como la eliminación viral y la enfermedad no fatal; por lo tanto, cualquier reducción en esta actividad es significativa.
El estudio actual describe la aparición de nuevas mutaciones en tres pacientes con infección crónica por SARS-CoV-2 debido a la infección avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Hallazgos del estudio
El primer paciente ingresó en el hospital con dificultad para respirar junto con pérdida de peso, fiebre y sudores nocturnos. Una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los hisopos combinados de nariz y garganta (CNTS) dio positivo para SARS-CoV-2 y al paciente también se le diagnosticó VIH-1. La tuberculosis militar también estaba presente, y el paciente fue tratado por todas estas condiciones. Dos meses más tarde, un CNTS repetido fue negativo para el ácido ribonucleico (ARN) del SARS-CoV-2.
Muestras seriadas de CNTS de (a; d) paciente A; (b; e) paciente Banda (c; f) paciente C. La IgG anti-spike se midió utilizando un ensayo comercial (anticuerpo anti-Spike anti-SARS-COV-2 de Roche Elecys), las unidades de medida son arbitrarias, el corte para resultado positivo indicado por la línea horizontal discontinua. Los cambios de aminoácidos en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de punta en ubicaciones previamente asociadas con variantes de preocupación (VOC) que surgieron durante el mismo período de tiempo se muestran como cuadros a lo largo de la línea horizontal punteada. Los cambios de aminoácidos se observan en el nivel de consenso o son parte de una población viral mixta. Además, la mutación del linaje alfa N501Y estaba presente en todas las muestras. La carga viral del VIH-1 se midió con el Roche Cobas 8800, y se midió el recuento de células CD4 y también se muestra la positividad de la RT-PCR para el SARS-COV-2 y el régimen de TAR durante el mismo tiempo. (d) ART: Trimeq (DTG/ABC/3TC)+DTG; (e) ART-1: Bictarvy (BTG/TAF/ETC), ART-2: TAF/ETC/DRV/c; f) ART-1: TDF/ETC/DRV/r; ART -2 : TAF/ETC/DRV/c; ART-3: TAF/ETC/DTG; ART-4: TDF/ETC/DTG
El segundo paciente, que había sido diagnosticado previamente de linfoma difuso de células B grandes y VIH-1, ingresó a causa de una infección del tracto urinario. El paciente cumplía poco con la terapia antirretroviral (TAR) para el VIH, que había sido diagnosticada dos décadas antes. A las cuatro semanas del ingreso, un CNTS fue positivo para SARS-CoV-2.
Este segundo paciente recibió oxígeno debido a la dificultad para respirar y a partir de entonces siguió siendo positivo para SARS-CoV-2.
El tercer paciente tenía una historia de diez años de VIH-1 con TAR intermitente. Presentando tos, fiebre y mialgia, el diagnóstico de COVID-19 se realizó al ingreso. Si bien los síntomas desaparecieron poco después, todos los CNTS semanales dieron positivo para el SARS-CoV-2.
Todas las muestras de pacientes arrojaron grandes cantidades de ARN viral del CNTS, que correspondía a un umbral de ciclo (Ct) de 30 que se considera una carga viral de moderada a alta. En todos los casos, la variante infectante fue el Alpha SARS-CoV-2, que consiste en una mutación N501Y que mejora la afinidad de unión del dominio de unión al receptor viral (RBD) por el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de la célula huésped. por diez veces.
Cuando el ARN viral de estos pacientes se secuenció mediante secuenciación de próxima generación (NGS), se detectaron numerosas mutaciones en el pico RBD del SARS-CoV-2. Algunas de estas mutaciones persistieron con el tiempo, probablemente porque fueron seleccionadas por la presencia de anticuerpos contra cepas anteriores.
También se encontró que todas las muestras de pacientes albergaban una mutación en E484 dentro del motivo de unión al receptor (RBM) del RBD, una posición notoria por el escape inmunológico. Algunas de estas mutaciones, como E484K y E484G, también aumentan la afinidad de unión del RBD por ACE2.
Los anticuerpos anti-pico en el suero del tercer paciente estaban en niveles detectables; sin embargo, no se observó actividad con el virus de tipo salvaje. Se logró el aislamiento exitoso del virus del tercer paciente.
Trascendencia
El estudio actual demuestra la evolución del SARS-CoV-2 dentro de huéspedes inmunocomprometidos que albergan una infección crónica y su adaptación a través de nuevas mutaciones que surgieron con el tiempo. La persistencia de algunas, aunque no todas, de las mutaciones, indica que el SARS-CoV-2 continuó replicándose activamente dentro de los pacientes como resultado del déficit inmunológico que condujo a una falla en la eliminación del virus del cuerpo.
“Estos hallazgos proporcionan evidencia adicional de que, en el contexto de la inmunosupresión, las personas pueden tener una infección crónica por SARS-CoV-2, lo que brinda una oportunidad para la generación de nuevas variantes..”
Estas mutaciones parecen promover una mayor transmisibilidad y también podrían facilitar el escape de anticuerpos. La presencia combinada de N501Y y E484K en la variante beta del SARS-CoV-2 se asoció con la mayor reducción en la capacidad de neutralización de los anticuerpos monoclonales naturales, inducidos por vacunas y terapéuticos disponibles hasta ahora.
Se espera que la presencia de la mutación Q498R, en combinación con N501Y, promueva notablemente la afinidad de unión por el receptor ACE2. Cuando ocurren las tres mutaciones, como se observó en el primer y el tercer paciente, se espera que sus efectos acumulativos mejoren la unión de RBD-ACE2 50 veces en comparación con el virus de tipo salvaje.
Estos grandes aumentos en la transmisibilidad son preocupantes y podrían indicar que la variante también es capaz de evadir de manera eficiente la neutralización mediada por anticuerpos. Por lo tanto, se necesitan más estudios para caracterizar el impacto de estas mutaciones.
Sin embargo, ya se sabe que otras mutaciones, como la Q493K en el RBD que también se encuentra en la variante Omicron, junto con la Q498R y la Y505H, están asociadas a la resistencia a anticuerpos neutralizantes y han sido previamente identificadas en huéspedes inmunocomprometidos. Las posibles causas de estas mutaciones podrían incluir recuentos muy bajos de células CD4, ausencia de una respuesta de anticuerpos neutralizantes o el aumento de la unión al receptor que permitió seleccionar positivamente ciertas mutaciones.
“Las células T CD4 son fundamentales tanto para la actividad de anticuerpos neutralizantes como para las células T citotóxicas en la infección aguda.”
La falta de recuentos adecuados de células CD4 podría ser responsable de la pobre respuesta de anticuerpos neutralizantes, ya que esta última depende de la activación de las células T y porque las células T CD4 están relacionadas con la recuperación de la infección por este virus y una eliminación viral más rápida. Sin embargo, cuando la respuesta de las células CD4 está ausente o se retrasa significativamente, es más probable que se produzca un resultado fatal o grave. Por el contrario, los pacientes de este estudio tenían una infección por SARS-CoV-2 crónica pero asintomática, quizás debido a la contribución de otros componentes de la inmunidad adaptativa.
La falta de neutralización en el tercer paciente, incluso con títulos de anticuerpos anti-pico detectables, muestra que deben medirse los efectos funcionales de los anticuerpos, en lugar de solo su magnitud, especialmente en pacientes inmunocomprometidos. Se requiere mucha más investigación para discernir las relaciones entre la deficiencia de diferentes componentes inmunes y la eliminación viral en esta y otras infecciones.
Mientras tanto, es obvio que los pacientes con infección crónica por SARS-CoV-2 deben ser monitoreados de cerca para prevenir la aparición de nuevas mutaciones que puedan facilitar el escape de los anticuerpos inducidos por la vacuna. En este caso, los datos de secuenciación del genoma se utilizaron para identificar la presencia de partículas de virus en replicación, lo que desencadenó medidas de contención adecuadas. Esto indicaría la necesidad de que tales herramientas de secuenciación estén disponibles en los centros de diagnóstico para prevenir y contener tales brotes.
Una proporción significativa de la población del África subsahariana sigue sin vacunarse. El alto número de casos de VIH, aproximadamente un tercio de los cuales no están en TAR y, por lo tanto, están inmunosuprimidos crónicamente, destaca la amenaza de que estas personas puedan promover una mayor mutación del SARS-CoV-2. En conjunto, estos factores respaldan la necesidad de hacer de la vacunación un programa global, en lugar de regional.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
