En esta entrevista, News-Medical habla con el Dr. Jyoti K. Jaiswal sobre su última investigación sobre terapias génicas para la distrofia muscular de cinturas 2B.
¿Puede presentarse, contarnos sobre su experiencia en medicina genética y qué inspiró su última investigación?
Soy un biólogo celular interesado en comprender cómo las células trafican con sus proteínas y membranas intracelulares y estudiar la relevancia de estos procesos en el contexto de enfermedades como la lesión tisular y la infección viral. En mi laboratorio, estudiamos estos procesos para comprender mejor las enfermedades y traducir este conocimiento en nuevas terapias. Me ha interesado la distrofia muscular de cinturas (LGMD2B) ya que los defectos en la respuesta celular y subcelular a la lesión muscular son una característica crítica de esta enfermedad y actualmente no hay terapias disponibles para tratar estos defectos en los pacientes afectados.
¿Puede dar una descripción general de la distrofia muscular de cinturas (LGMD) 2B?
Esta enfermedad es causada por un defecto genético que resulta en la pérdida de la proteína muscular disferlina. La falta de proteína disferlina conduce a una debilidad significativa y pérdida de los músculos esqueléticos de la pelvis, la cintura escapular y las extremidades. Esta es una enfermedad progresiva, por lo que los pacientes sufren una pérdida muscular continua y acumulativa que conduce a una disminución continua de su capacidad para realizar la mayoría, si no todas, las actividades físicas diarias de rutina.
¿Cuál es el defecto genético asociado con LGMD 2B? ¿Cómo afecta este defecto a la fuerza de los músculos?
Los defectos genéticos responsables de LGMD2B son mutaciones recesivas en el gen de la disferlina que conducen a la disminución o pérdida de la proteína disferlina. Este déficit se utiliza para diagnosticar a los pacientes. En las células musculares, la proteína disferlina es necesaria para reparar las membranas de las células del músculo esquelético que están lesionadas por la actividad rutinaria o por un traumatismo. La falla de este proceso de reparación y los cambios resultantes hacen que los músculos se degeneren y se vuelvan débiles y disfuncionales.
Crédito de la imagen: Dan76/Shutterstock
Actualmente, no hay terapias disponibles para pacientes con LGMB2B. ¿Por qué es esto?
Los desafíos asociados con la terapia génica restaurativa son el gran tamaño del gen y los desafíos asociados con el uso de vectores para la administración muscular. Otros esfuerzos para desarrollar fármacos han demostrado eficacia en modelos de ratón, pero aún no se ha establecido su eficacia clínica y seguridad. Una terapia basada en medicamentos que previamente encontramos beneficiosa en estudios preclínicos para LGMD2B recientemente se mostró prometedora en ensayos en humanos para la distrofia muscular de Duchenne y podría ser útil para ser probada como una terapia potencial para pacientes con LGMD2B.
Su investigación actual tenía como objetivo superar estos desafíos. ¿Puede describir cómo llevó a cabo su investigación?
Abordamos el desafío de hacer avanzar la terapia génica adoptando un enfoque poco convencional en el campo. En lugar de restaurar la proteína disferlina, nuestro objetivo era abordar el defecto posterior causado por la falta de proteína disferlina, es decir, la liberación de la enzima esfingomielinasa ácida (ASM) por las células musculares lesionadas.
Como se requiere disferlina para la liberación de ASM fuera de las fibras musculares, intentamos sustituir el déficit de disferlina proporcionando la enzima externamente a los músculos. Para esto, intentamos producir ASM en el hígado y que sea secretado a la sangre, para que pueda llegar al músculo. Luego probamos la dosis terapéutica y el beneficio de esta dosis para aliviar la debilidad muscular y la degeneración observada en pacientes con déficit de disferlina utilizando un modelo de ratón establecido para esta enfermedad.
¿Cómo impactó su nueva terapia génica en la tasa de regeneración muscular y la progresión de LGMD 2B? ¿Cómo podría impactar esta nueva terapia en la vida de los pacientes afectados y sus familias?
La terapia redujo el daño muscular, reduciendo la necesidad de regeneración muscular. Esto también redujo la pérdida de masa muscular y mantuvo la salud y la funcionalidad de las fibras musculares deficientes en disferlina. La esperanza es que esta terapia ralentice de manera estable la progresión de los síntomas de la enfermedad y prolongue la capacidad de los pacientes para llevar una vida más saludable y funcionalmente activa.
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¿Sus hallazgos tienen importancia para los pacientes con otras enfermedades?
Dado que el déficit de ASM es la base de la enfermedad A de Nieman Pick, establecer el uso seguro del enfoque terapéutico que hemos descrito también podría beneficiar a estos pacientes al ayudar a revertir la patología neuromuscular y de otro tipo, ya que la ASM secretada estará disponible para todos los órganos.
Las terapias génicas son un tratamiento prometedor para muchas enfermedades raras. ¿Cuáles son las perspectivas de futuro de las terapias génicas en el tratamiento de enfermedades raras?
La mejora en los vectores para la entrega de genes y el ritmo cada vez mayor al que se identifican nuevos genes patógenos y se aclaran sus mecanismos posteriores aumentan constantemente el optimismo de la terapia génica para abordar enfermedades raras.
¿Cuáles son los próximos pasos para usted y su investigación?
Existe la necesidad de establecer la seguridad a largo plazo del enfoque que hemos descrito, lo que abrirá el camino para trasladar el beneficio de esta terapia a la clínica.
¿Dónde pueden los lectores encontrar más información?
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Sreetama, S. et al. (2018) «La estabilización de la membrana por esteroides modificados ofrece una terapia potencial para la distrofia muscular debido al déficit de disferlina», Terapia Molecular26(9), págs. 2231-2242. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.07.021.
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Vamorolone muestra eficacia con menos efectos secundarios durante 48 semanas (2021). Disponible en: (Consulta: 20 de enero de 2022).
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Disferlinopatía 101 – Fundación Jain (2022). Disponible en: (Consulta: 20 de enero de 2022).
Acerca del Dr. Jyoti Jaiswal
La Dra. Jyoti Jaiswal es profesora del Departamento de Pediatría y del Departamento de Genómica y Medicina de Precisión de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad George Washington. Es Director Asociado de Asuntos Académicos e Investigador Principal en el Instituto Nacional de Investigación Infantil, donde también dirige el núcleo de microscopía institucional.
El enfoque principal de su investigación es comprender mejor los detalles celulares y moleculares de las enfermedades que involucran lesiones o infecciones y desarrollar enfoques para corregir los déficits asociados con estas enfermedades. Como biólogo muscular, su laboratorio se dedica al estudio de las distrofias musculares y al desarrollo de terapias para estas enfermedades raras. Como mentor, le apasiona capacitar a la próxima generación de académicos comprometidos con la ciencia básica destinada a mejorar la salud humana.
