El mal plegamiento de proteínas es probablemente el culpable de muchos trastornos degenerativos. La fibrosis quística, por ejemplo, está causada por mutaciones en el gen CFTR que impiden que la proteína del mismo nombre asuma su configuración adecuada. Las mutaciones que alteran la forma en que se pliegan otras proteínas se han relacionado con el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington.
Ahora, un nuevo estudio demuestra que los medicamentos que se usan comúnmente para tratar la fibrosis quística funcionan ayudando directamente al proceso de plegamiento de proteínas; uniendo CFTR para garantizar que la proteína tenga suficiente tiempo para doblarse y tomar forma. Los hallazgos, publicados en Celúlapuede servir como hoja de ruta para el desarrollo de futuros medicamentos para tratar otras enfermedades causadas por proteínas mal plegadas.
«Saber cómo estos medicamentos se unen a la proteína nos permitió construir una teoría de cómo funcionan los correctores de plegamiento de proteínas a un nivel fundamental», dice el primer autor Karol Fiedorczuk, un postdoctorado en el laboratorio de Jue Chen en la Universidad Rockefeller. «Al analizar la estructura de una proteína unida a un fármaco, generalmente podemos ver solo una instantánea de la interacción. Sin embargo, la información estructural que obtuvimos en este estudio revela una teoría termodinámica de cómo los correctores mejoran el proceso de plegamiento de CFTR».
Una proteína problema
No fue sino hasta hace unas dos décadas que se dispuso de tratamientos efectivos para la fibrosis quística. Antes de eso, los pacientes rara vez vivían más allá de los 30 años. Muchos ahora viven hasta bien entrados los 50 años.
Los científicos entendieron bastante bien los contornos de la enfermedad. En el corazón de esta condición genética se encuentra CFTR, un canal de proteína que se encuentra en la superficie de las células que recubren los pulmones y el tracto digestivo. Al expulsar iones de cloruro, el canal atrae agua que diluye la mucosidad y evita que se acumule.
Si la proteína no se pliega correctamente, se descompone dentro de la célula y nunca llega a la superficie. Como resultado, la mucosidad se acumula y se endurece, lo que dificulta la respiración y la digestión. Y los patógenos atrapados en la mucosidad se quedan por más tiempo, causando infecciones frecuentes. Por lo tanto, las enfermedades pulmonares, los problemas gastrointestinales y las infecciones son síntomas comunes de la fibrosis quística, junto con la desnutrición, la enfermedad renal y la infertilidad.
Incluso en personas sanas, CFTR es propenso a plegarse mal y puede degradarse antes de que pueda hacer su trabajo (aunque queda suficiente proteína para mantener el cuerpo sano). Las mutaciones de fibrosis quística exacerban el problema, haciendo que la proteína ya temperamental sea aún más inestable.
Cuando los pacientes tienen una mutación en el gen CFTR, poco o nada de la proteína llega a la superficie de la célula, o las proteínas que llegan a la superficie funcionan de manera ineficiente».
Jue Chen, Universidad Rockefeller
Acurrucado en muescas
Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que el mal funcionamiento de CFTR era la causa principal de la fibrosis quística. Pero no parecía haber ningún tratamiento hasta que un esfuerzo masivo de detección produjo dos clases de medicamentos que, por casualidad, hicieron posible controlar los síntomas de la enfermedad.
Inicialmente, no estaba claro cómo funcionaba ninguno de los medicamentos, aunque ambos eran innegablemente efectivos. En 2019, el laboratorio de Chen finalmente describió el mecanismo por el cual la primera clase de fármaco, conocida como potenciadores, abre el canal CFTR, asegurando que cualquier proteína que logre llegar a la superficie celular pueda exportar cloruro y atraer agua de manera eficiente.
Pero el funcionamiento del segundo tipo de medicamento, conocido como correctores, dejó a los investigadores rascándose la cabeza. Algunos sospecharon que los correctores de alguna manera ayudaron a las proteínas a plegarse correctamente en primer lugar, asegurándose de que llegaran a la superficie de la célula. «Pero se desconocía por completo cómo esa pequeña molécula ayudó a que CFTR se plegara», dice Chen. «Había todo tipo de teorías».
Chen y Fiedorczuk ahora han resuelto este rompecabezas, con la ayuda de microscopía crioelectrónica. Miles de instantáneas del fármaco en acción demostraron que los correctores estabilizan el CFTR en sus primeras etapas de biogénesis, colocándose en una muesca dentro de la proteína y manteniéndola en su lugar. Esto evita que se degrade prematuramente, lo que le da tiempo para terminar de plegarse.
Los hallazgos podrían tener amplias implicaciones, permitiendo el desarrollo de nuevos fármacos para un espectro de enfermedades relacionadas con el plegamiento inadecuado de proteínas.
«CFTR no es la única proteína que se pliega incorrectamente», dice Chen. «Cientos de enfermedades son causadas por proteínas que no logran formar la estructura 3D correcta. Ahora tenemos una forma de identificar moléculas que pueden usarse para tratar estas enfermedades».
