Los científicos han afirmado durante mucho tiempo que la aparición y el resurgimiento de enfermedades virales infecciosas, como el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el virus Zika, el virus chikungunya (CHIKV), etc. , representan una gran amenaza para la humanidad en términos de salud y economía. Se requieren medidas preventivas farmacéuticas y no farmacéuticas para proteger a las personas de estos virus.
Estudiar: El macrodominio conservado es un objetivo terapéutico potencial para coronavirus y alfavirus. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock
Fondo
La pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el SARS-CoV-2, ha puesto de relieve la brecha en la preparación para proteger a las personas contra brotes virales repentinos. Esto se debe principalmente a la falta de desarrollo de agentes antivirales contra virus que tienen el potencial de causar pandemias.
Tres coronavirus, a saber, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el SARS-CoV-2, han causado epidemias notables que se han cobrado millones de vidas.
Otra clase de virus, es decir, los alfavirus transmitidos por mosquitos, tiene el potencial de causar una pandemia. Muchas personas se ven afectadas por alfavirus que causan artritis, como el CHIKV, el virus Sindbis (SINV) y el virus Mayaro (MAYV). Estos virus causan dolores articulares crónicos. A menudo, el ARN viral de los alfavirus y los coronavirus persiste, lo que provoca una estimulación inmunitaria continua y prolonga los síntomas.
Los científicos han destacado la necesidad urgente de tratamientos antivirales efectivos para los alfavirus y los coronavirus. Esto reduciría las hospitalizaciones, las muertes y la discapacidad a largo plazo debido a infecciones virales.
Un nuevo estudio
Estudios anteriores han informado que tanto los alfavirus como los coronavirus contienen un macrodominio altamente conservado, que podría servir como un objetivo potencial para desarrollar medicamentos antivirales. Además, informaron que este macrodominio recién identificado es esencial para la replicación viral y la virulencia.
En un nuevo estudio publicado en la revista Patógenoslos investigadores resumieron el papel del macrodominio en la replicación viral y la virulencia y revisaron más a fondo el desarrollo de inhibidores de macrodominio como agentes antivirales.
Un macrodominio es un pliegue de proteína conservado que existe como una sola proteína o incrustado dentro de una proteína más grande. Estudios previos han demostrado que la estructura del macrodominio comprende un pliegue α/β/α de tres capas y un bolsillo de unión de ADP-ribosa conservado.
Estudios anteriores han indicado que las mutaciones en las regiones de unión de ADP-ribosa de coronavirus, alfavirus y macrodominios HEV causan inhibición en la replicación. En los alfavirus, la mutación del macrodominio inhibe el inicio de la infección y la síntesis de ARN viral. De manera similar, los estudios que utilizan modelos de ratones han demostrado que las mutaciones en el dominio del macrodominio del genoma del SARS-CoV inhiben la replicación viral. Estos estudios implican que la actividad de la ADP-ribosilhidrolasa del macrodominio es esencial para la patogénesis tanto del coronavirus como del alfavirus. La función principal del macrodominio está asociada con la virulencia de los virus. El macrodominio del coronavirus también está relacionado con la represión de la respuesta del interferón (IFN) durante la infección. Los investigadores han informado que la infección viral mutante de macrodominio desencadena la inducción de IFN en las primeras etapas de la infección. Por lo tanto, los inhibidores de macrodominio podrían restaurar la respuesta robusta de IFN de los huéspedes, así como la replicación viral.
Varias ADP-ribosiltransferasas (PARP) que, por lo general, transfieren un resto de ADP-ribosa de NAD+ a las proteínas diana, se activan por el IFN y la infección viral. Los PARP se identifican como genes estimulados por IFN que se conservan en los vertebrados como parte de la respuesta innata a la infección.
(a) La estructura del macrodominio SARS-CoV-2 complejado con ADP-ribosa (6WOJ); (b) enlaces de hidrógeno (líneas discontinuas) entre los aminoácidos en el bolsillo de unión y ADP-ribosa. Obtenido de Alhammad et al., 2020.
Varios estudios han documentado la importancia de algunas PARP en las respuestas antivirales del huésped. Estos estudios han informado que la sobreexpresión de PARP restringe la replicación de varias clases de virus de ARN. Por ejemplo, PARP11 y PARP12 provocan la inhibición de la replicación del virus del Zika a través de proteínas no estructurales que ribosilan el ADP, que las atacan para su degradación.
Los análisis genómicos recientes de las secuencias del SARS-CoV-2, especialmente todas las secuencias de las variantes de interés, revelaron que los residuos críticos para unir la ADP-ribosa permanecieron altamente conservados. Esta secuencia altamente conservada podría usarse como un objetivo potencial para diseñar agentes antivirales que podrían ser efectivos en diferentes familias de virus.
Una de las ventajas de elegir el macrodominio como diana farmacológica es que en el Banco de Datos de Proteínas ya se encuentran disponibles más de 500 estructuras. Además, entre estas 500 secuencias, 314 pertenecen a virus y 130 a humanos. El análisis estructural de los macrodominios del SARS-CoV-2 ha mostrado la presencia de tres «bolsillos» definidos aptos para fármacos cerca del sitio activo. Estos sitios se consideran objetivos potenciales para los inhibidores de moléculas pequeñas. ADP-ribosa se une al bolsillo más grande (P1), mientras que los vecinos P2 y P3 podrían explorarse más a fondo para el descubrimiento de fármacos basados en la estructura.
Varios enfoques, como el acoplamiento computacional, las pantallas basadas en fragmentos, los ensayos de cambio térmico y la detección cristalográfica, han determinado de forma independiente varios compuestos, por ejemplo, remdesivir, que se une al macrodominio del SARS-CoV-2.
Conclusión
Estudios previos han revelado que el macrodominio está altamente conservado en todos los coronavirus que incluyen siete coronavirus humanos y es fundamental para la actividad de la ADP-ribosilhidrolasa. Los autores afirmaron que el desarrollo de inhibidores de macrodominios eficaces podría desempeñar un papel esencial en la prevención de grandes brotes virales. Señalaron además que la identificación de inhibidores selectivos basada en la actividad de ADP-ribosilhidrolasa podría realizarse mediante la selección de bibliotecas más extensas. Esto mejora las posibilidades de determinar inhibidores de macrodominio efectivos. Además, dado que los coronavirus y los alfavirus son patógenos veterinarios, el descubrimiento de inhibidores de macrodominios también podría desempeñar un papel importante en el tratamiento de animales infectados.
