La pandemia en curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), provocó graves pérdidas económicas y de salud en todo el mundo. Los grupos repetidos de mutaciones han llevado a la aparición de variantes del virus con mayor capacidad de transmisibilidad o de evasión inmunitaria que el virus original, lo que amenaza el éxito de las estrategias de salud pública para contener la propagación del virus.
Estudiar: Los anticuerpos monoclonales extremadamente potentes neutralizan Omicron y otras variantes del SARS-CoV-2. Crédito de la imagen: ktsdesign/Shutterstock
Se han producido reemplazos sucesivos de la variante original del virus Wuhan por D614G, Alpha, Delta y ahora Omicron, y las variantes Beta y Gamma muestran una propagación más localizada.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
El Omicron ha causado una propagación a un ritmo sin precedentes. Se está demostrando que resiste la neutralización por la mayoría, si no todos, los anticuerpos convalecientes y terapéuticos, así como los provocados por las vacunas COVID-19 actuales. El gran número de casos ha dado lugar a una investigación intensiva sobre las modalidades de prevención y tratamiento de la enfermedad progresiva, que provoca resultados graves o mortales. Esto se extiende a la búsqueda de anticuerpos ampliamente neutralizantes que puedan contrarrestar todas las variantes conocidas del virus.
Una preimpresión reciente analiza el uso de un enfoque de biblioteca de presentación de fagos combinatoria para los anticuerpos contra la COVID-19. La aplicación de este método al suero convaleciente que contiene títulos altos de anticuerpos neutralizantes condujo a la generación de anticuerpos monoclonales (mAb) ampliamente neutralizantes altamente potentes contra el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de punta del SARS-CoV-2, incluidos muchos variantes con alta transmisibilidad.
Una versión preliminar del estudio está disponible en la medRxiv* servidor mientras el artículo se somete a revisión por pares.
¿Qué mostró el estudio?
El enfoque utilizado por los investigadores en este estudio es diferente del enfoque de clonación de células B individuales utilizado en la mayoría de los experimentos de obtención de mAb. Los científicos aislaron 18 mAb con alta capacidad neutralizante frente al virus, concretamente con el RBD, y con poca competencia cruzada salvo dos.
La mayoría de ellos utilizaron los genes de cadena pesada variable y cadena ligera variable VH1-2 y VH1-69, y VK1-39, respectivamente.
Si bien el uso de cadenas pesadas es consistente con la mayoría de los estudios anteriores sobre anticuerpos contra el SARS-CoV-2, el patrón que se observa aquí no es típico de los repertorios de células B en individuos sanos, lo que podría indicar una propensión de ciertos genes de células B de la línea germinal para el SARS-CoV- Proteína de 2 picos. Los bajos niveles de hipermutación somática (SHM) en estos anticuerpos también corroboran estudios anteriores que muestran poca desviación de la configuración de la línea germinal para los anticuerpos contra este virus en particular.
Encontraron siete mAbs que tenían una potente actividad neutralizante contra las cepas de tipo salvaje, Alfa y Delta, pero solo cuatro que también neutralizaban la variante Beta de evasión inmune.
Uno de los anticuerpos generados de esta forma se denomina NE12. Se demostró su potencia neutralizante frente a las variantes Alfa y Delta del virus, a un nivel que está a la par de la cepa ancestral, es decir, a nivel picomolar.
Otro anticuerpo, NA8, mostró una amplia capacidad neutralizante, mostrando actividad picomolar contra Beta y Omicron. Otros tres mAbs también mostraron actividad nanomolar contra la variante Omicron.
Se obtuvieron resultados similares mediante la neutralización contra el SARS-CoV-2 auténtico, utilizando las variantes de tipo salvaje y Beta. El más potente de estos anticuerpos mostró una mayor capacidad de neutralización que los anticuerpos monoclonales terapéuticos utilizados actualmente, a saber, Lilly_CoV555 contra el virus de tipo salvaje, que tenía niveles de neutralización cuatro veces o más. Además, este último no mostró actividad frente a la variante Beta.
Además, los investigadores examinaron la capacidad de los mAbs NE12 y NA8 para prevenir y tratar enfermedades utilizando el modelo animal del hámster dorado sirio. En dos dosis, los animales fueron inoculados con un conjunto de control con variantes beta o de tipo salvaje del virus. En el último conjunto, ambas variantes causaron cantidades similares de peso, >10 % en ambos, lo que se evitó al tratar a los animales con cualquiera de estos mAbs.
La carga viral fue menor en los tejidos del tracto respiratorio superior e inferior en los animales tratados. Así, NA8 protegió a los animales frente a dos variantes del virus con diferentes antígenos, mientras que NE12 los protegió frente al virus de tipo salvaje incluso a dosis bajas.
En los animales infectados, el tratamiento posterior a la inoculación con estos anticuerpos los protegió contra una pérdida de peso letal o significativa durante todo el estudio, independientemente de la infección con la variante Beta o de tipo salvaje. Sin embargo, se observó una leve pérdida de peso con este último.
El siguiente paso fue un estudio estructural utilizando microscopía crioelectrónica (crio-EM) para comprender cómo se configuraron estos anticuerpos para proporcionar tal capacidad neutralizadora ultrapotente. Esto mostró que tanto la cadena pesada como la ligera interrumpieron la unión al RBD en diferentes lugares. Este mecanismo fue confirmado por la inhibición competitiva de la unión a las células que expresan el receptor del huésped para el virus, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).
Las mutaciones que se encuentran en las variantes alfa y delta están cerca o en el epítopo NE12 y, por lo tanto, no evitan su neutralización por el anticuerpo. Sin embargo, la mutación E484K de la variante Beta bloquea la neutralización porque choca con los residuos de anticuerpos de cadena ligera y pesada de unión. El caso es similar para Omicron, con sus múltiples mutaciones en el RBD que evitan que el anticuerpo NE12 se una al pico.
Por el contrario, NA8 hace múltiples contactos con el lado exterior del RBD, lo que reduce la unión de la espiga-ACE2 en un 90 %. La mayoría de las variantes probadas aquí tienen mutaciones en residuos fuera del epítopo NA8 altamente conservado, a excepción de L452 de la variante Delta, lo que explica por qué tiene una capacidad neutralizante muy potente y amplia contra todos ellos. El análisis estructural muestra que este epítopo está en el lado exterior del RBD, lo que le permite evitar las mutaciones en Beta y Omicron RBD.
Esto corrobora la observación de que los raros anticuerpos capaces de neutralizar B.1.351 reconocen el lado interno o externo del RBD..”
¿Cuáles son las implicaciones?
La combinación de NE12 y NA8 tiene una potencia neutralizante prometedora contra las cepas de SARS-CoV-2 de tipo salvaje y variantes porque su espectro muestra algunas diferencias de manera complementaria. Mientras que el primero es ultrapotente contra el tipo salvaje, Alpha y Delta, el último tiene una gran potencia contra Beta y Omicron.
La capacidad de NA8 para neutralizar la cepa Beta es particularmente impresionante, ya que se encuentra entre las más difíciles de neutralizar por los mAb terapéuticos o de convalecencia actualmente disponibles. NA8 también muestra la capacidad de neutralizar Omicron a niveles picomolares, a diferencia de la ineficacia de los mAbs que se usan más comúnmente hoy en día con fines terapéuticos, a saber, Lilly_CoV555, REGN10933 y REGN10987. Si bien el mAb Sotrovimab neutraliza a Omicron, su potencia es mucho menor que la de NA8.
Los anticuerpos potentes y ampliamente neutralizantes contra las regiones conservadas de la proteína espiga del SARS-CoV-2 pueden desempeñar un papel clave contra futuras variantes preocupantes que evaden el control inmunitario.”
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
