Furin es una enzima proteasa que ayuda a las proteínas inactivas a pasar a un estado biológicamente activo. En los virus, la furina puede escindir sitios que ayudan a que el virus sea más infeccioso.
Un artículo reciente, publicado en la revista Informes farmacológicos, sugiere que los coronavirus como el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dependen de un sitio de escisión de furina entre las subunidades S1/S2 para mejorar la infectividad viral.
Estudiar: Una perspectiva sobre las aplicaciones de los inhibidores de furina para el tratamiento del SARS-CoV-2. Crédito de la imagen: Sutthituch/Shutterstock
Los autores argumentan que los inhibidores de furina son una herramienta potencial para atacar a un jugador clave en el estilo de vida de infección viral del SARS-CoV-2. Si lo hace, puede reducir significativamente la propagación viral en las células humanas.
Papel de la furina y mecanismo de acción para la infección viral.
La mayoría de los estudios que investigan la infección por SARS-CoV-2 analizan la relación entre la proteína espiga y el receptor ACE2 como un punto de entrada viral. Sin embargo, otros coronavirus humanos (coronavirus humano 229E y dipeptidil peptidasa 4) usan aminopeptidasa N como receptores de entrada. Durante la infección, la proteína espiga se divide en subunidades S1 y subunidades S2.
La subunidad S1 tiene el dominio de unión al receptor que se usa para unir ACE2. El proceso de escisión de las glicoproteínas y su eventual unión puede necesitar la ayuda de enzimas como las endoproteasas similares a la subtilisina o las endoproteasas de tripsina. Un tipo de endoproteasa son las proteínas furinas/proproteína convertasa subtilisina/kexina que dependen del calcio y se encuentran en el cuerpo humano.
Furin es una transmembrana que ayuda a escindir la proteína espiga, que ha ayudado a virus respiratorios como el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) a convertir proteínas inactivas en activas que promueven la infección.
A través de la translocación endosómica, la furina se expresa en la membrana celular y en la red trans-Golgi. Después de la escisión, la furina se puede encontrar como una enzima activa en el espacio extracelular.
La investigación ha demostrado que el SARS-CoV-2 tiene un sitio de división de cuatro aminoácidos entre las subunidades S1 y S2 de la glicoproteína S, similar pero no exacto al sitio de división observado en MERS-CoV.
El inserto tiene un motivo de escisión de furina funcional en el sitio S1/S2, lo que puede aludir a un papel importante en la entrada viral del SARS-CoV-2 en las células humanas. Aunque, los autores señalan que la furina no es esencial para la entrada viral. La proteína espiga del SARS-CoV-2 tiene más de un sitio de escisión y también depende de otras proteasas, como la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2).
Si bien el SARS-CoV-2 no necesita furina para llevar a cabo la entrada viral en las células huésped, hace que el proceso de escisión sea más eficiente. Por lo tanto, los inhibidores de furina pueden reducir significativamente la propagación viral pero no prevenirla por completo.
Debido a que otros virus además del SARS-CoV-2 dependen de la furina, un inhibidor de furina podría tener efectos antivirales de amplio espectro.
Inhibidores de furina para el tratamiento potencial de la infección por COVID-19
Dada la importancia de la furina para optimizar los procesos de infectividad viral, los tratamientos dirigidos a la furina pueden ayudar a limitar la propagación del SARS-CoV-2. Los investigadores argumentan que los antagonistas de la furina podrían suprimir dos veces las infecciones. El SARS-CoV-2 no solo tendría más dificultades para ingresar a las células, sino que también le daría al sistema inmunitario más tiempo para rastrear y eliminar el virus.
Los compuestos no peptídicos, los péptidos puros y los miméticos peptídicos son capaces de inhibir la furina y podrían reutilizarse como tratamiento para la COVID-19. Sin embargo, el uso de péptidos presenta ciertas desventajas, como su absorción limitada en el tracto intestinal y la inestabilidad de los péptidos libres.
Algunos fármacos peptidomiméticos macrocíclicos están disponibles y se ha demostrado que bloquean la furina al unirse a su sitio activo. Sin embargo, no se demostró que estos fármacos inhiban la replicación viral.
Otra molécula peptidomemética llamada dec-RVKR-cmk se crea a partir de la clorometilcetona y es un inhibidor de la furina convertasa. Se unen al sitio catalítico y pueden detener la propagación de virus que dependen de la furina para la infectividad. Las modificaciones químicas de este inhibidor de furina, como cambiar el extremo C-terminal con miméticos de arginina descarboxilados, pueden mejorar su eficacia.
Furin se basa en la cadena lateral del aminoácido específico en el sitio de escisión. Comprender que la furina necesita un residuo de arginina en P1 y al menos dos residuos de arginina y lisina en las posiciones P2, P4 y P6 podría ayudar a diseñar potentes inhibidores basados en proteínas.
Más allá de las proteínas y los péptidos, los inhibidores competitivos de furina basados en moléculas pequeñas están disponibles y no presentan problemas de estabilidad.
La furina tiene carga negativa, por lo que tener inhibidores cargados positivamente, como los derivados de 2,5-didesoxiestreptamina aril guanidina (GADD), podría promover los efectos antivirales.
