Cuando los médicos no pueden encontrar un diagnóstico para la enfermedad del paciente, recurren a los detectives genéticos. Equipados con tecnologías de secuenciación genómica disponibles desde hace menos de 10 años, estos sabuesos ahora buscan rutinariamente a través del ADN de un paciente en busca de mutaciones responsables de enfermedades misteriosas.
A pesar de muchos éxitos, la búsqueda aún regresa vacía la mayoría de las veces. De hecho, las mutaciones causantes de enfermedades se encuentran en solo 1 de cada 3 a 4 pacientes que se sospecha que tienen una afección fuertemente genética.
Una gran razón por la que la mayoría de las investigaciones terminan con las manos vacías es el «genoma oscuro». Los científicos sólo comprenden bien el 2 por ciento del genoma humano. Esta pequeña fracción contiene los 20.000 genes que codifican las instrucciones para fabricar las proteínas de la célula. El 98 por ciento restante, el «genoma oscuro», es en gran parte un misterio. Aunque se sabe que el genoma oscuro y no codificante regula los genes, por ejemplo, encendiéndolos y desactivándolos, los detalles siguen siendo oscuros.
Como consecuencia, los datos de secuenciación de todo el genoma «actualmente se consideran casi imposibles de interpretar», dice David Goldstein, PhD, profesor John E. Borne de investigación médica y quirúrgica y director del Instituto de Medicina Genómica del Centro Médico de la Universidad de Columbia, y Los detectives genéticos de hoy restringen su búsqueda de mutaciones que causan enfermedades a la parte del genoma que contiene genes que codifican proteínas.
Para ayudar a localizar mutaciones patógenas en el vasto genoma no codificante, Goldstein y sus colegas Ayal Gussow y Andrew Allen han desarrollado una nueva técnica llamada Orion. Orion está diseñado para señalar regiones del genoma no codificante que probablemente contengan cambios genéticos causantes de enfermedades mediante la identificación de partes del genoma que están bajo selección en la población humana.
«Anticipamos que los investigadores comenzarán a usar Orion de inmediato para ayudarlos a encontrar mutaciones patógenas en pacientes en los que los esfuerzos de secuenciación anteriores fueron negativos», dice el Dr. Goldstein. Los detalles sobre el método se publicaron en línea hoy en Más uno.
Orion se desarrolló comparando los genomas completos de 1.662 personas entre sí e identificando tramos de ADN que varían poco de una persona a otra. Debido a que estas regiones son «intolerantes» al cambio, lo más probable es que estén haciendo algo importante, dice el Dr. Goldstein, autor principal del artículo.
Eso significa que es más probable que una mutación en una región intolerante cause una enfermedad que una mutación en una región tolerante (léase: menos importante). Esta predicción se confirmó cuando los investigadores mapearon las ubicaciones de las mutaciones no codificantes previamente identificadas: más mutaciones cayeron dentro de las regiones intolerantes de Orion.
Los métodos anteriores para explorar el genoma no codificante se centraron en áreas del genoma no codificante que se han retenido en múltiples especies a lo largo del tiempo evolutivo, lo que sugiere que también tienen una función importante. Sin embargo, este enfoque no es capaz de identificar regiones del genoma que han asumido nuevas funciones importantes en humanos.
Orion aún no es un producto terminado, dice Goldstein. A medida que se secuencien más genomas, la resolución de las regiones de Orión mejorará drásticamente.
«En ese momento, somos optimistas de que Orion constituirá una herramienta útil en el esfuerzo por identificar variantes en todo el genoma que influyan en el riesgo de enfermedades raras y comunes», dice el Dr. Goldstein.
