Los receptores acoplados a proteína G son el objetivo clave de un gran número de fármacos. Los científicos de Würzburg ahora han podido mostrar con mayor precisión cómo actúan estos receptores en el interior de la célula.
El genoma humano codifica cientos de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Estos forman el mayor grupo de receptores a través de los cuales las hormonas y los neurotransmisores ejercen sus funciones sobre nuestras células. Por lo tanto, son de suma importancia como dianas farmacológicas: alrededor de la mitad de todos los medicamentos recetados actúan sobre estos receptores y, por lo tanto, los GPCR ayudan en el tratamiento de enfermedades generalizadas como la hipertensión, el asma o el Parkinson.
Publicación en Nature Communications
Durante mucho tiempo, los científicos estaban convencidos de que los GPCR se asientan en la superficie celular y solo desde allí influyen en la actividad de la célula a través de la activación de varias cascadas de señalización intracelular. Esta creencia ha sido sacudida por una serie de estudios recientes. Estos estudios sugieren que los GPCR también están activos en el interior de la célula. Los investigadores dirigidos por el profesor Davide Calebiro del Instituto de Farmacología y Toxicología y el Centro de Bioimagen de la Universidad de Würzburg ahora han brindado un importante apoyo a esta teoría. Los resultados de su trabajo se presentan en la edición actual de la revista Nature Communications.
En términos simplificados, los receptores acoplados a proteína G se sientan en la membrana celular esperando que una hormona o neurotransmisor se una y, por lo tanto, los active. Luego, la señal se transmite dentro de la célula, principalmente a través de la producción de un segundo mensajero intracelular, como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP corto). Este segundo mensajero, a su vez, está implicado en la regulación de un gran número de funciones celulares, como la transcripción de genes y la división celular.
Los receptores también están activos en el interior de la célula.
«La primera indicación de que los GPCR también inician la producción de AMPc en el interior de la célula provino de dos estudios de receptores típicos de hormonas proteicas», dice Davide Calebiro. Él y su equipo fueron responsables de uno de estos estudios; habían investigado un receptor importante para la producción de hormonas tiroideas, el llamado receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). «Esos estudios demostraron de forma independiente que los GPCR son capaces de inducir una segunda fase persistente de producción de AMPc en el interior de la célula», dijo Davide Calebiro. De hecho, se demostró que este fenómeno es «biológicamente relevante». Sin embargo, el mecanismo exacto era en gran parte desconocido.
Con su último estudio, los investigadores de la Universidad de Würzburg, junto con colegas de la Universidad de Birmingham, han logrado descifrar qué sucede en el interior de las células. Como actor principal, identificaron la red trans-Golgi (TGN), una red de túbulos y vesículas asociadas con el complejo de Golgi. Este es el compartimento celular donde las proteínas recién sintetizadas se clasifican en diferentes vesículas de transporte que las llevan a sus ubicaciones subcelulares finales. «Nuestros nuevos datos muestran que el TGN es una plataforma intracelular importante para la actividad de los receptores acoplados a proteínas G», dice Davide Calebiro. Según los científicos, su estudio revela un nuevo mecanismo que explica los efectos de la señalización de GPCR en el interior celular.
El mecanismo de señalización de GPCR en el interior celular.
El mecanismo recientemente descrito de señalización de GPCR dentro de las células tiroideas se puede recapitular de la siguiente manera: tras la unión de TSH, las células captan los receptores de TSH (internalizados) y los transportan a la red trans-Golgi. Allí, los receptores inducen la producción de cAMP y activan otra enzima, la proteína quinasa A. Dado que estos eventos ocurren muy cerca del núcleo, donde se almacena la información genética de la célula, modifican la transcripción de genes.
«Este estudio representa un importante paso adelante», afirma con confianza Davide Calebiro, ya que presenta un nuevo modelo capaz de explicar cómo funcionan los GPCR dentro de nuestras células. Estos nuevos resultados podrían «conducir al desarrollo de fármacos innovadores para una variedad de enfermedades humanas que se dirijan específicamente a la captación de receptores o su función en la TGN».
