La pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el rápido brote mundial del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), se ha cobrado más de 5,55 millones de vidas.
Los científicos informaron que la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2 contiene dos dominios, a saber, S1 y S2, que establecen la infección viral. La subunidad S1 contiene el dominio de unión al receptor (RBD), que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) expresado en las células huésped. La función principal de la subunidad S2 es promover la fusión de las membranas del huésped y del virus y, por lo tanto, facilitar la entrada del virus en la célula huésped.
Estudios previos han indicado que la proteína S es el objetivo principal de las respuestas celulares y humorales provocadas por la infección natural. Hasta la fecha, todas las vacunas y tratamientos contra la COVID-19 disponibles se han desarrollado para atacar la proteína S del SARS-CoV-2.
Desde la aparición del SARS-CoV-2 en Wuhan, China, a fines de diciembre de 2019, ha evolucionado debido a eventos de recombinación, inserción y eliminación en el genoma viral. Esto ha llevado a la aparición de muchas variantes del SARS-CoV-2 que se han clasificado como variantes de preocupación (VOC) (p. ej., Alpha, Beta, Delta, Omicron), variantes de interés (VOI) (p. ej., Epsilon, Iota, Kappa), de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Las variantes del SARS-CoV-2, clasificadas como COV, se han caracterizado como más virulentas y transmisibles que la cepa original del SARS-CoV-2. Además, estas variantes pueden evadir las respuestas inmunitarias provocadas por la infección natural o la vacunación.
Estudiar: Antigenicidad de los picos Mu (B.1.621) y A.2.5 SARS-CoV-2. Crédito de la imagen: Lightspring/Shutterstock
Variantes Mu y A.2.5
En marzo de 2021, los científicos identificaron una nueva variante de Colombia, que se denominó variante Mu (B.1.621) y se clasificó como VOI. Mu contiene varias mutaciones en la proteína S, incluidas las mutaciones 146N, T95I, Y144T e Y145S en el dominio N-terminal (NTD), R346K, E484K N501Y en RBD y P681H en la interfaz S1/S2. Se encontró un aumento en el número de la cepa SARS-CoV-2 Mu en Québec (Canadá) durante el verano, lo que ralentizó la transmisión de la cepa Delta.
En 2021, la variante Delta se convirtió en la cepa circulante dominante en la mayoría de los países del mundo y causó una infección grave por SARS-CoV-2. Este hecho planteó la cuestión de la posible ventaja evolutiva de esta variante.
Los investigadores también identificaron otra variante del SARS-CoV-2, que probablemente se propagó desde América Central hasta la provincia de Quebec en Canadá, y la llamaron A.2.5. Esta variante contenía deleciones 141–143 en NTD y mutaciones L452R en RBD. Esta variante pertenecía al linaje A.* que se encontró abundantemente durante la fase temprana de la pandemia y había sido reemplazado por el linaje B, posteriormente. A principios de 2021, muchos países informaron un resurgimiento del linaje A.*.
Québec experimentó dos brotes asociados con A.2.5 con una mayor tasa de ataque secundario. Los investigadores realizaron la secuenciación de A.2.5 y observaron una adquisición convergente de las mutaciones distintivas D614G y L452R de las variantes Beta y Delta, respectivamente. Además, informaron un salto mutacional de veintitrés mutaciones, un rasgo característico de la mayoría de los COV.
Un nuevo estudio
Para comprender mejor las propiedades antigénicas de Mu y A.2.5 Spikes, los científicos canadienses evaluaron su capacidad para interactuar con ACE2 y realizaron ensayos de unión y neutralización con plasma de individuos vacunados. La investigación se publica en la revista virus. Los investigadores compararon las glicoproteínas espiga de las variantes Mu y A.2.5 con las variantes Beta y Delta Spike.
Interacción de glicoproteínas de pico con ACE2. Las células HEK 293T se transfectaron con las variantes de SARS-CoV-2 Spike indicadas. 48 h después de la transfección, las células se tiñeron con ACE2-Fc o con CV3-25 Ab y se analizaron por citometría de flujo. La unión de ACE2-Fc a las diferentes variantes completas de Spike se presenta como una proporción de la unión de ACE2 de D614G Spike (A). El gráfico representaba la unión de ACE2-Fc a las diferentes variantes completas de Spike a 37 °C y 4 °C (B). Para cada variante de Spike, la significación estadística y los cambios en los pliegues de la unión de ACE2 a 4 °C frente a 37 °C se indican en (B). La unión de ACE2-Fc se normalizó a la unión de CV3-25 en cada experimento ya cada temperatura indicada. Las barras de error indican medias ± SEM. La significación estadística se realizó mediante la prueba U de Mann-Whitney (* p
Los hallazgos de este estudio están en línea con estudios previos que revelaron un aumento considerable en la unión de ACE2-Fc. Los científicos informaron que, aunque tanto Mu como A.2.5 se unieron a ACE2 mejor que D614G, la capacidad de unión fue menor que Beta y Delta Spikes. Sin embargo, no estaba claro si la tasa de unión diferencial contribuía a las tasas de transmisión de estas variantes.
Estudios previos realizados por el mismo equipo de investigadores mostraron que la variación de temperatura impactó la interfaz RBD-ACE2 al modular la conformación del trímero Spike. Este estudio indicó además que a temperatura fría (4 °C), la unión entre la proteína S de VOC/VOI y ACE2 aumentó significativamente. De manera similar, los científicos descubrieron que las variantes Mu y A.2.5 revelaron una mejor interacción ACE2 a temperaturas más bajas.
La mutación en la región RBD mejoró la afinidad de ambas variantes por el receptor ACE2 a una temperatura más baja, ya que promovió la estabilidad termodinámica del complejo ACE2-Spike-RBD. Este no es el caso para todas las mutaciones. Por ejemplo, la mutación N501Y no está asociada con la estabilidad termodinámica. Estudios anteriores han revelado que la mutación N501Y, que se encuentra en Alfa, Beta y Gamma, puede afectar de forma independiente la interacción ACE2 independientemente de la temperatura.
Es importante destacar que los investigadores observaron que se detectaron picos de Mu y A.2.5 en el plasma de individuos vacunados sin tratamiento previo y previamente infectados. Se observó que la capacidad neutralizante de Mu era menor en comparación con A.2.5.
Conclusión
Los autores indicaron que las mutaciones específicas y las temperaturas más bajas mejoran la transmisibilidad y la replicación viral. Este estudio demostró aún más la importancia de medir parámetros críticos, como el reconocimiento de plasma, la interacción ACE2, etc., de todas las variantes emergentes de SARS-CoV-2.
