Determinar cómo funcionan las proteínas a nivel molecular es crucial para comprender la base subyacente de la enfermedad. Ahora, los científicos de la Universidad de Notre Dame están un paso más cerca de desentrañar el misterio de cómo funcionan las proteínas intrínsecamente desordenadas, según una nueva investigación publicada en Science.
Las proteínas son cadenas de aminoácidos que se pliegan en estructuras tridimensionales, dándoles su forma y determinando la forma en que interactúan con otras moléculas. Muchas proteínas forman estructuras rígidas, pero las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) son «flojas» y no se pliegan en una estructura regular. Estas proteínas desordenadas son flexibles porque sus partes interactúan tan bien con el agua como entre sí. Hasta el 30 por ciento de todas las proteínas están desordenadas; y debe estar desordenado para que funcione correctamente.
Los investigadores se han esforzado por comprender con precisión qué tan desordenados son los desplazados internos; y cómo funcionan. Sus estructuras flexibles dificultan la extracción de sus dimensiones exactas, lo que hace que el alcance de ese trastorno, junto con la fuerza de las interacciones, no esté claro. Estos detalles son cruciales para comprender cómo los desplazados internos llevan a cabo sus funciones necesarias en las células.
«Tenemos excelentes métodos disponibles para determinar las estructuras de las proteínas que se pliegan en una estructura rígida, pero una fracción significativa de todas las proteínas son demasiado flexibles para ser estudiadas con estos métodos. Peor aún, los resultados de dos de los métodos más utilizados para estudiar Los desplazados internos no están de acuerdo entre sí», dijo Patricia Clark, biofísica de Notre Dame y coautora del estudio. «Así que desarrollamos un procedimiento de análisis novedoso para ayudar a resolver esto».
Clark, el Rev. John Cardinal O’Hara CSC Profesor de Química y Bioquímica en Notre Dame, trabajó con Tobin Sosnick, profesor y presidente del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Chicago, para desarrollar un nuevo ángulo pequeño Método de análisis de dispersión de rayos X (SAXS) que mostró que la mayoría de los desplazados internos están más desordenados de lo que se pensaba anteriormente. SAXS es una de las dos formas en que los investigadores extraen las dimensiones de los desplazados internos. En SAXS, las proteínas se colocan en el camino de un haz de rayos X, dispersando los rayos X en patrones que contienen información sobre el tamaño y la forma de la proteína.
El nuevo enfoque de Clark y Sosnick analiza una gama más amplia del patrón de dispersión de rayos X que los métodos SAXS anteriores y ajusta estos patrones a estructuras IDP con diferentes grados de desorden generados por simulaciones por computadora.
Este descubrimiento avanza en la discusión entre los investigadores que usan SAXS para estudiar los desplazados internos y aquellos que usan un método diferente, la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET). Con FRET, los investigadores unen moléculas llamadas fluoróforos a la proteína, luego determinan el tamaño y la forma del IDP calculando la distancia entre los fluoróforos. En estudios recientes de FRET, los investigadores concluyeron que las partes del IDP interactúan más fuertemente entre sí que con su entorno, lo que lleva a estructuras más colapsadas.
Los resultados arrojan nueva luz sobre la controversia entre los dos métodos de investigación, anotó Clark. Su método de análisis SAXS muestra que las estructuras flexibles de los IDP están muy cerca de lo que se esperaría de una estructura verdaderamente aleatoria; lo que podría ayudar a evitar que los desplazados internos interactúen accidentalmente con otras proteínas. Muchas enfermedades, incluidas muchas formas de cáncer, son causadas por mutaciones que hacen que una proteína interactúe incorrectamente consigo misma o con otras proteínas, dijo Clark. Los avances realizados en este trabajo permitirán el estudio detallado de los mecanismos de plegado y mal plegado. También ayudarán con el desarrollo de nuevas estrategias para prevenir enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas.
«Si bien este trabajo es una demostración de investigación básica y fundamental del comportamiento de las proteínas, las implicaciones son realmente amplias», dijo Clark.
