Un equipo de científicos dirigido por el Instituto Whitehead ha descubierto un vínculo molecular sorprendente que conecta la forma en que las células regulan el crecimiento con la forma en que detectan y ponen a disposición los nutrientes necesarios para el crecimiento. Su trabajo, que involucra una vía crítica de crecimiento celular conocida como mTOR, arroja luz sobre un aspecto clave del metabolismo de las células que involucra pequeños compartimentos celulares, llamados lisosomas, y aprovecha una tecnología sofisticada para sondear su contenido bioquímico. Los hallazgos de los investigadores también implican a una nueva proteína, SLC38A9, como un posible objetivo farmacológico en el cáncer de páncreas. Su estudio aparece en la edición del 19 de octubre de la revista Celúla.
«SLC38A9 es una proteína realmente elegante que une dos funciones críticas: activar una vía clave que controla el crecimiento celular y liberar los sustratos, a saber, los aminoácidos, necesarios para ese crecimiento», dice el autor principal David Sabatini, miembro del Whitehead Institute, un profesor de biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. «Este fue un hallazgo totalmente inesperado, que tiene implicaciones importantes para las enfermedades humanas, incluido el cáncer de páncreas».
Los aminoácidos son uno de los componentes básicos de la vida. Cuando se unen en diferentes combinaciones, forman una impresionante variedad de proteínas que llevan a cabo una variedad de funciones biológicas. Los aminoácidos normalmente se acumulan en dos lugares dentro de las células: ya sea flotando libremente dentro del medio celular o secuestrados dentro de los lisosomas. Durante la última década, Sabatini y su laboratorio han estudiado los mecanismos por los cuales las células detectan los niveles de aminoácidos en estos sitios y traducen esa información en decisiones posteriores sobre el crecimiento.
Hace unos tres años, Sabatini y sus colegas, así como otros científicos, descubrieron SLC38A9, una proteína incrustada en la superficie exterior de los lisosomas. Aunque su función no estaba del todo clara en ese momento, los investigadores sospecharon que funcionaba como una especie de sensor al leer los niveles de aminoácidos dentro de los lisosomas (específicamente el aminoácido arginina) y luego activar las señales posteriores para el crecimiento.
Para aclarar cómo funciona SLC38A9, los investigadores, incluidos los primeros autores del estudio, Gregory Wyant y Monther Abu-Remaileh, eliminaron o «eliminaron» su función en las células. Dado que plantearon la hipótesis de que funcionaba de forma pasiva como un detector de aminoácidos, no esperaban ver cambios importantes en los niveles de aminoácidos dentro de los lisosomas. Pero eso es precisamente lo que encontraron, especialmente para los llamados aminoácidos esenciales, que el cuerpo humano no puede sintetizar y, por lo tanto, debe obtenerlos de los alimentos. Cuando la función SLC38A9 estaba ausente, los niveles de estos aminoácidos esenciales en los lisosomas aumentaron. Y cuando Wyant y sus colegas impulsaron la función de la proteína a niveles más altos de lo normal, observaron el efecto contrario.
«Estas fueron algunas pistas importantes de que SLC38A9 estaba haciendo más de lo que imaginamos, y sugirieron que SLC38A9 podría transportar aminoácidos fuera del lisosoma», dice Wyant, estudiante de posgrado en el laboratorio de Sabatini. Los investigadores confirmaron estas sospechas en experimentos de seguimiento, que revelaron que SLC38A9 es necesario para que estos aminoácidos esenciales, como la leucina, salgan de los lisosomas.
Los aminoácidos necesarios para el crecimiento de las células de combustible a menudo se reciclan a partir de proteínas intactas. Eso incluye proteínas que se encuentran dentro de las células (a través de un proceso llamado autofagia), así como las que se encuentran fuera (conocidas como macropinocitosis). Ambos flujos de reciclaje convergen en el lisosoma y, como descubrió el equipo de Sabatini, dependen de la actividad de SLC38A9.
Se sabe que las células de cáncer de páncreas dependen en gran medida del flujo de aminoácidos del lisosoma. Cuando los investigadores eliminaron la función SLC38A9 en estas células, ya sea en líneas celulares humanas o en modelos de ratón, el crecimiento tumoral se redujo significativamente. Por el contrario, las células normales parecían no verse afectadas.
«Nuestros resultados sugieren que un inhibidor de SLC38A9 puede proporcionar una forma de atacar específicamente las células de cáncer de páncreas», dice Sabatini.
Sin embargo, antes de que se puedan explorar tales posibilidades terapéuticas, se necesita investigación adicional sobre SLC38A9, incluidos estudios tridimensionales de la proteína, así como una comprensión más profunda de su regulación. Esto ayudará a los investigadores a desarrollar una imagen más completa de sus capacidades moleculares, un importante peldaño hacia el desarrollo de fármacos que puedan desactivarlo.
Una capacidad clave que subyace en el nuevo Celúla El estudio es el recurso técnico para examinar los lisosomas y analizar su composición bioquímica. Estas estructuras constituyen solo una pequeña fracción del volumen total de una célula, solo el 2 por ciento, y su contenido es altamente dinámico. Abu-Remaileh y Wyant fueron pioneros en una estrategia para aislar rápidamente los lisosomas y detectar los metabolitos dentro de ellos.
«No hubiéramos descubierto la mayoría de estos hallazgos sin este método», dijo Abu-Remaileh, becario postdoctoral en el laboratorio de Sabatini. «Nos está permitiendo abordar algunas preguntas realmente importantes y de larga data sobre la biología de los lisosomas».
