Usando tecnología avanzada de espectrometría de masas, científicos del campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han desarrollado un modelo molecular que puede proporcionar un nuevo marco para mejorar el diseño de tratamientos para la osteoporosis.
«Debido al envejecimiento de nuestra población, este tipo de terapias tienen una gran demanda», dijo el líder del estudio, Patrick R. Griffin, copresidente del Departamento de Medicina Molecular de TSRI. La investigación fue publicada hoy en la revista Nature Communications.
Usando una tecnología conocida como HDX, que el laboratorio de Griffin ha impulsado al análisis de proteínas convencional, los científicos entregaron las primeras instantáneas dinámicas de un objetivo principal para los tratamientos de osteoporosis: un receptor que regula los niveles de calcio para mantener huesos saludables.
El uso de los medicamentos actuales que se dirigen a este receptor, llamados agonistas del receptor de vitamina D, es limitado porque su uso puede provocar hipercalcemia, una afección que puede debilitar los huesos e incluso causar cálculos renales, debido al exceso de calcio en el torrente sanguíneo.
Para abordar este problema, los científicos necesitan una imagen más clara de la estructura del receptor de vitamina D. El complejo receptor de vitamina D regula la mineralización ósea al controlar un gen conocido como BGLAP que es el objetivo de la 1α, 25-dihidroxivitamina D3 (1,25D3), la versión hormonal activa de la vitamina D. Desafortunadamente, los niveles elevados de 1,25D3 también activan un gen regulador del calcio llamado TRPV6, que conduce a la hipercalcemia.
Griffin y sus colegas esperan eliminar esta amenaza mediante el desarrollo de análogos de 1,25D3 (conocidos como ligandos de receptores de vitamina D disociados o VDRM) que se dirigen diferencialmente a los genes BGLAP, mientras evitan TRPV6.
«La idea es que si pudiéramos identificar cómo estos diversos ligandos interactúan con el receptor de vitamina D, podríamos proporcionar una especie de hoja de ruta para ayudar a desarrollar aquellos que solo desencadenan el gen de la no hipercalcemia», dijo Griffin.
Hasta ahora, el desarrollo de compuestos más selectivos se ha visto obstaculizado por el hecho de que nadie entendió el mecanismo estructural que los hace funcionar.
«Este estudio muestra que es posible desarrollar un fármaco que pueda alterar ciertos aspectos del complejo para evitar la activación problemática de TRPV6, y el estudio apunta a formas novedosas de diseñar terapias potenciales para tratar la osteoporosis de forma segura y más eficaz», anotó Griffin.
Griffin y sus colegas realizaron un estudio biofísico comparativo detallado de cientos de compuestos, todos con estructuras químicas distintas.
«Nuestros resultados proporcionan instantáneas de distintos conjuntos conformacionales del receptor, lo que le permite adoptar diferentes orientaciones según la estructura del compuesto, el ADN y la unión del coactivador», dijo el investigador asociado de TSRI Jie Zheng, el primer autor del estudio. «Este estudio muestra el mecanismo molecular de un modulador selectivo del receptor de vitamina D frente a los agonistas y cómo impulsan diferentes interacciones con los co-reguladores cuando se asocian con secuencias de ADN específicas».
Los científicos utilizaron espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio (HDX), una técnica de mapeo de alta precisión y alta sensibilidad que ha demostrado ser un método sólido para sondear la dinámica conformacional o de cambio de forma de las proteínas en el contexto de las interacciones ligando y proteína/proteína.
HDX puede mostrar las regiones específicas del complejo proteico que se alteran en la interacción con ligandos específicos, en este caso el complejo del receptor de vitamina D, información que puede usarse para inferir cambios estructurales que son el resultado de una interacción específica.
