Varios pacientes con glioblastoma recurrente, un cáncer cerebral mortal, sobrevivieron durante más de un año en un ensayo clínico que se cree que es el primero en utilizar la secuenciación integral de ADN y ARN del tumor de un paciente para informar el tratamiento de estos pacientes en tiempo real. El estudio fue dirigido por el Instituto de Investigación de Genómica Traslacional (TGen), UC San Francisco (UCSF) y el Consorcio de Ensayos Clínicos de Fase Temprana de la Fundación Ivy.
«Este estudio demuestra la viabilidad de usar pruebas moleculares de todo el genoma para guiar el tratamiento del glioblastoma recurrente», según un artículo científico publicado hoy en Investigación clínica del cánceruna revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).
«Hasta donde sabemos, este es el primer informe de un estudio de perfil prospectivo en glioblastoma recurrente para mostrar a los pacientes con un tiempo prolongado de progresión después del tratamiento con terapia basada en genómica», dijo la Dra. Sara Byron, profesora asistente de investigación en la División de Genómica Integrada del Cáncer de TGen. y el autor principal del estudio. «Este es un ejemplo principal de los beneficios de la medicina de precisión impulsada por la genómica que se aplica a pacientes con tumores agresivos y refractarios».
Quince de los 16 pacientes con glioblastoma en el estudio realizado en la UCSF recibieron las recomendaciones de tratamiento basadas en la genómica de TGen, en las que la terapia sugerida por un panel de revisión médica (la Junta de Tumores Moleculares de la UCSF) se comparó con el código genético particular de cada paciente. De esos 15, siete pacientes fueron tratados por sus médicos utilizando las recomendaciones basadas en la genómica.
La clave de este estudio fue el hecho de que toda la secuenciación genómica (la definición de las bases químicas de ADN y ARN para más de 20 000 genes en el genoma humano), el análisis genético y las recomendaciones de tratamiento se completaron en menos de 35 días después de la cirugía. asegurando que las terapias sugeridas puedan comenzar dentro de «un marco de tiempo clínicamente aceptable».
La administración oportuna de la terapia es crítica
El glioblastoma es una enfermedad agresiva, con una mediana de supervivencia general de solo 15 meses para los pacientes recién diagnosticados. Una de las principales dificultades en el tratamiento del glioblastoma es su penetración intrusiva en los tejidos adyacentes, lo que impide la extirpación quirúrgica completa de los tumores del cerebro, incluso con radiación y quimioterapia de seguimiento. Como resultado, casi todos los glioblastomas recurren. A los pacientes cuyo cáncer de cerebro regresa a menudo se les anima a participar en ensayos clínicos experimentales. Sin embargo, incluso en los ensayos clínicos, se observa una mayor progresión de la enfermedad, en promedio, dentro de los 4 meses.
«Notablemente, dos de los pacientes experimentaron una supervivencia libre de progresión, lo que significa que su tumor no regresó ni aumentó de tamaño, durante más de un año, con uno de estos pacientes libre de progresión a los 21 meses, tres veces más que el tiempo a la progresión de su terapia anterior», dijo el Dr. Michael D. Prados, presidente de la cátedra Charles B. Wilson Endowed en Cirugía Neurológica de la UCSF, y autor principal del estudio.
Otro desafío importante en el tratamiento de tumores cerebrales es encontrar medicamentos que puedan penetrar la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro del resto del sistema circulatorio sanguíneo del cuerpo. Ubicada a lo largo de pequeños capilares, la barrera hematoencefálica protege al cerebro de cambios rápidos en las condiciones metabólicas del cuerpo y minimiza la exposición a moléculas grandes que son tóxicas para las neuronas del cerebro.
Los únicos medicamentos estándar de atención aprobados por la FDA para tratar el glioblastoma son la temozolomida, las nitrosoureas y el bevacizumab.
En este estudio, se revisaron más de 180 agentes aprobados por la FDA, incluidos todos los medicamentos oncológicos aprobados por la FDA y una selección de agentes reposicionados que están aprobados por la FDA para otras indicaciones pero que muestran una actividad prometedora contra las vías del cáncer. La junta de tumores consideró los medicamentos respaldados por los datos genómicos de cada paciente y discutió la capacidad de cada medicamento para penetrar la barrera hematoencefálica, las posibles oportunidades para combinar tratamientos, las interacciones entre medicamentos y los perfiles de seguridad de los medicamentos.
Dos pacientes sobrevivieron más de un año.
Uno de los pacientes era una mujer de 58 años con glioblastoma recurrente. La secuenciación genómica mostró varias alteraciones con potencial relevancia terapéutica. Con base en las mutaciones en sus genes NF1 y PALB2, la Junta de Tumores Moleculares de la UCSF recomendó un tratamiento con una combinación de trametinib, olaparib y carboplatino. «Este paciente continuó con el tratamiento sin progresión de la enfermedad (durante más de) 665 días después de la cirugía», según el nuevo artículo, que agrega: «Se necesitarán estudios preclínicos y clínicos adicionales para determinar el papel del contexto genómico y la terapia combinada en el respuesta observada para este paciente».
Otro paciente era un hombre de 35 años con glioblastoma recurrente. La junta de tumores del estudio, centrándose en las mutaciones del tumor en los genes IDH1 y ATRX, recomendó el tratamiento con una combinación de CCNU, carboplatino y metformina. El paciente y el oncólogo tratante decidieron seguir el tratamiento con CCNU y metformina. «Este paciente permaneció en tratamiento y sin progresión durante poco más de un año», dijo el estudio.
«Este estudio de medicina de precisión proporciona una de las primeras demostraciones prospectivas del uso de perfiles moleculares de todo el genoma para guiar las recomendaciones de tratamiento para pacientes con glioblastoma recurrente dentro de un marco de tiempo clínicamente procesable», dijo el Dr. Michael Berens, director adjunto de recursos de investigación de TGen, y Profesor y Director de la División de Biología Celular y Cáncer de TGen.
«Estos hallazgos brindan una justificación y un marco para estudios prospectivos más amplios que evalúen aún más la eficacia del empleo de tratamientos guiados por genómica para pacientes con glioblastoma recurrente», dijo el Dr. Berens, uno de los autores del estudio.
