Investigadores en Alemania, basados en su reciente estudio publicado en la revista ChemBioChemhan propuesto que la presencia elevada de aminoácidos cargados positivamente en dominios específicos de la proteína del pico de la variante Omicron del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mejora la unión viral a los receptores celulares cargados negativamente, lo que ayuda a mejorar la infecciosidad.
El SARS-CoV-2, debido a su alto potencial de mutación, ha dado lugar a varios mutantes acompañados de una mayor aptitud viral y una mayor infectividad viral en comparación con el tipo salvaje. Como resultado, estas nuevas variantes reemplazaron rápidamente a los mutantes que prevalecían anteriormente en todo el mundo.
La última variante del SARS-CoV-2, Omicron, contiene más de 60 mutaciones genéticas en comparación con el tipo salvaje y los informes relacionados indican una infectividad aún mayor.
Por lo tanto, el equipo alemán realizó el estudio actual basado en modelos químicos y simulaciones para comprender cómo estas mutaciones alterarían la interacción de la variante Omicron con las células huésped del tracto respiratorio.
Estudiar: La carga importa: las mutaciones en la variante Omicron favorecen la unión a las células. Haber de imagen: Naeblys/Shutterstock.com
Fondo
El primer paso para la entrada del SARS-CoV-2 en la célula es la interacción del pico del virus con los proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG), un polisulfato de proteoglicano en la superficie celular, incluso antes de interactuar con el receptor ACE2 celular. El HSPG consiste en sulfato de heparán (HS) cargado negativamente, no ramificado, unido a proteínas de la superficie celular.
Un informe anterior sugiere que la unión inicial está relacionada con la interacción electrostática entre el HSPG aniónico y los parches catiónicos en las proteínas virales.
El hecho de que las interacciones electrostáticas puedan impulsar la interacción inicial del virus con las células huésped ha sido subrayado principalmente por los estudios más recientes que se centran principalmente en la interacción viral con el receptor ACE2 del huésped.
Un estudio que involucró la eliminación enzimática del HSPG de las superficies celulares mostró una reducción significativa en la infección por SARS-CoV-2. Además, también se ha demostrado que los electrolitos altamente cargados compiten y bloquean la interacción inicial de HSPG con el virus. Estos informes sugieren claramente el papel de la interacción electrostática inicial entre los virus y las células huésped.
Aminoácidos
Al analizar las 32 mutaciones en la variante Omicron de secuencia de picos, el equipo observó que la carga positiva aumentó en +9 en la secuencia de aminoácidos alterada de la variante Omicron, en comparación con el SARS-CoV-2 de tipo salvaje.
El evento mutacional anterior que condujo a la aparición de la variante Delta se asoció con un aumento de +4 de carga positiva. La conservación y el enriquecimiento de tales mutaciones en variantes de virus indican fuertemente una ventaja selectiva en la unión inicial a la célula huésped.
polisulfato
El mapeo de potencial electrostático muestra la ubicación del parche catiónico a cierta distancia del motivo de unión al receptor (RBM) en RBD de tipo salvaje. En la variante Delta RBD, este parche catiónico se vuelve más grande debido a las dos mutaciones cargadas L452R y T478K.
De manera similar, en Omicron RBD, además de este parche, se forma un nuevo parche catiónico (ubicado justo en el RBM) debido a tres mutaciones vecinas cargadas (Q493R, Q498R e Y501H). Por lo tanto, se espera que la nueva variante se una más fuertemente a los HSPG cargados negativamente presentes en la superficie celular.
El equipo confirmó esta hipótesis utilizando simulaciones de dinámica molecular (MD) de todos los átomos. Dado que Omicron está modificado para tener dos parches catiónicos en RBD, el sulfato de poliglicerol puede unirse a estas dos posiciones, otorgando una afinidad de unión mejorada en la variante de Omicron y, por lo tanto, más infecciosidad.
Otras mutaciones
Se ha demostrado que la mutación P681R facilita la escisión mediada por furina de la proteína espiga en la variante Delta. La enzima furina del organismo huésped escinde la proteína espiga en las subunidades S1 y S2 y prepara la fusión de la envoltura del virus con la membrana de la célula huésped.
El equipo observó una mutación similar P681H, junto al sitio de escisión de furina -RRAR- de la variante de Omicron que podría indicar otra modificación para un mayor potencial de infección de Omicron.
Según el equipo, serán necesarios más estudios experimentales para caracterizar las consecuencias de la mutación P681H en la variante Omicron.
El equipo también insinúa la posibilidad de otras mutaciones en Omicron RBD, que pueden mejorar el segundo paso de la unión, es decir, su interacción con el receptor ACE2. Esto se debe a que ciertas mutaciones en RBM (como K417, S477, T478, E484 y N501) que se ha demostrado que mejoran la unión viral a ACE2, también están presentes en Omicron RBM.
“Proponemos, en base a un razonamiento químico, que la presencia elevada de aminoácidos cargados positivamente en ciertos dominios de la proteína espiga (Delta: +4; Omicron: +5 vs. tipo salvaje) aumenta la unión a los receptores polianiónicos celulares, como el sulfato de heparán debido a interacciones multivalentes carga-carga. Esta observación es un punto de partida para el desarrollo de fármacos dirigidos”, concluye el equipo.
