Investigadores en Italia han descubierto cómo versiones específicas de una proteína llamada Numb protegen al supresor de tumores clave p53 de la destrucción. El estudio, que se publicará el 21 de diciembre en la Revista de Biología Celularsugiere que la pérdida de estas proteínas Numb particulares hace que los cánceres de mama sean más agresivos y resistentes a la quimioterapia, pero señala el camino hacia nuevos enfoques terapéuticos que podrían mejorar el resultado del paciente al preservar los niveles de p53.
Las células producen varias isoformas alternativas de Numb procesando diferencialmente, o empalmando, el ARNm que codifica Numb para incluir o excluir regiones específicas de la proteína. No está claro cómo afecta este empalme alternativo a las diversas funciones de Numb.
En las células madre de las glándulas mamarias, por ejemplo, Numb se une e inhibe una enzima llamada Mdm2, lo que evita que se dirija a p53 para su degradación. Por lo tanto, Numb estabiliza p53 y permite que esta proteína supresora de tumores limite la proliferación de células madre. Sin embargo, si las células madre pierden Numb, los niveles de p53 se desploman y las células proliferan sin control, lo que conduce a la aparición de células madre cancerosas que impulsan el crecimiento de los tumores de mama. Las células cancerosas que carecen de p53 también son más resistentes a los medicamentos de quimioterapia que destruyen las células al dañar su ADN.
Un equipo de investigadores con sede en Milán se propuso identificar cómo Numb se une a Mdm2. El equipo estuvo dirigido por Pier Paolo Di Fiore del Instituto FIRC de Oncología Molecular (IFOM), el Instituto Europeo de Oncología (EIO) y la Universidad de Milán, así como Salvatore Pece de EIO y la Universidad de Milán y Marina Mapelli. de EIO.
Los investigadores encontraron que una pequeña región de Numb, que consta de solo 11 aminoácidos, es responsable de unir e inhibir Mdm2. Esta región está presente en las isoformas 1 y 2 de Numb, pero está excluida de las isoformas 3 y 4. En consecuencia, la depleción de Numb-1 y -2 de las células de cáncer de mama redujo los niveles de p53, mientras que la depleción de Numb-3 y -4 no tuvo ningún efecto.
Luego, los investigadores compararon las células tumorales aisladas de múltiples pacientes con cáncer de mama diferentes y encontraron que las células que expresaban cantidades más bajas de Numb-1 y -2 eran más resistentes al agente de quimioterapia cisplatino. El tratamiento de estas células con un inhibidor de Mdm2 aumentó los niveles de p53 y aumentó la sensibilidad de las células al cisplatino.
“Razonamos que los cánceres de mama que muestran niveles reducidos de Numb-1 y -2, siendo resistentes a los agentes genotóxicos, también podrían mostrar un peor resultado de la enfermedad”, explica Pece.
Por lo tanto, el equipo analizó el historial de casos de 890 pacientes con cáncer de mama y descubrió que los niveles bajos de Numb-1 y -2 se correlacionaban con un mayor riesgo de enfermedad metastásica agresiva, en particular para el subtipo luminal de cáncer de mama, que tiende a conservar un normal, copia funcional del gen p53.
«Nuestros resultados muestran cómo el empalme Numb afecta específicamente la regulación de p53 y el pronóstico del cáncer de mama», dice Mapelli.
«Esperamos que sea posible explotar el conocimiento de la base molecular de la interacción Numb-Mdm2 en el diseño racional de moléculas que pueden imitar la región crucial en Numb e inhibir Mdm2 para aliviar la disfunción p53 en los cánceres de mama defectuosos Numb, dice Di Fiore.
