El estudio del código genético permite a los investigadores saber si algunos pacientes con trastornos neuropsiquiátricos tienen copias adicionales del gen CHRNA7 o les faltan copias. Sin embargo, se sabía poco sobre las consecuencias funcionales de este desequilibrio genético en las células cerebrales.
«Durante varios años hemos estado estudiando a pacientes con estas afecciones de diferentes maneras y también hemos trabajado con modelos de ratón en mi laboratorio. En este estudio, utilizamos una nueva tecnología de células madre pluripotentes para plantear preguntas que no podían responderse con los otros enfoques». dijo el autor correspondiente, el Dr. Christian Schaaf, profesor asistente de genética molecular y humana en el Baylor College of Medicine y la cátedra Joan y Stanford Alexander de genética neuropsiquiátrica en el Texas Children’s Hospital.
La tecnología de células madre pluripotentes ayuda a comprender mejor los trastornos neuropsiquiátricos
«La tecnología de células madre pluripotentes nos ha permitido estudiar lo que sucede dentro de las células cerebrales humanas de pacientes que tienen menos o más copias del gen CHRNA7», dijo la primera autora, la Dra. Madelyn Gillentine, una doctora reciente. Graduado del Laboratorio Schaaf. «En resumen, tomamos biopsias de piel de pacientes con estas afecciones, cultivamos las células en el laboratorio y las reprogramamos para que se conviertan en células cerebrales. Con este enfoque, obtuvimos conocimientos sobre los mecanismos de la enfermedad a nivel neuronal, que eran realmente sorprendente.»
El gen CHRNA7 se traduce en proteínas CHRNA7 que forman un canal en la membrana celular que permite que el calcio ingrese a las células. Al regular los niveles de calcio, el gen CHRNA7 juega un papel importante en cómo las neuronas se comunican y funcionan entre sí.
«Habríamos predicho que, en comparación con las neuronas de individuos normales, las neuronas de pacientes con menos copias de este gen mostrarían una disminución en el flujo de calcio, y las de pacientes que tienen copias adicionales tendrían más flujo de calcio, porque tienen más copias de este gen». este gen y están produciendo más proteína», aseguró Schaaf.
Como era de esperar, los investigadores encontraron que las neuronas con menos copias del gen muestran una reducción en el flujo de calcio, casi la mitad de lo que ven en las muestras de control, lo que esperan que tenga consecuencias funcionales en el funcionamiento neuronal de esos pacientes.
«Por otro lado, nos sorprendimos mucho cuando vimos que las neuronas con copias extra del gen, en lugar de un aumento, también mostraban una disminución en el flujo de calcio que no era tan severa como la de las neuronas con menos copias del gen». el gen», dijo Gillentine.
Estos resultados brindan información sobre por qué los pacientes con menos copias del gen comparten características clínicas con los pacientes con copias adicionales del gen, a pesar de tener una composición genética subyacente opuesta. En ambos casos, el resultado del desequilibrio genético es una disminución del flujo de calcio en las neuronas. Clínicamente, mientras que los pacientes con menos copias presentan deterioro cognitivo de moderado a severo, alta prevalencia de autismo y otros problemas neuropsiquiátricos, aquellos con copias adicionales presentan características similares pero menos severas.
El desequilibrio genético opuesto da como resultado un efecto biológico similar mediado por diferentes mecanismos
En el caso de neuronas con menos copias del gen, y por tanto menos proteínas CHRNA7 para formar canales de calcio, los investigadores proponen que la reducción del flujo de calcio en las células resulta de tener menos canales de calcio.
«Para las neuronas con copias adicionales del gen, descubrimos que tener copias adicionales del gen da como resultado más proteínas CHRNA7, lo que abruma el proceso que las ensambla, provoca estrés celular y altera la formación de canales de calcio. El resultado es un reducción del flujo de calcio en las neuronas», dijo Schaaf. «Este es un primer paso importante para comprender mejor esta afección y, algún día, encontrar tratamientos que mejoren la vida de estos pacientes».
