Científicos del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) informan que un candidato a fármaco que bloquea las señales de proteínas anormales puede conducir al primer tratamiento farmacológico para la exostosis múltiple hereditaria (HME), una rara enfermedad genética pediátrica. El HME causa múltiples crecimientos óseos incapacitantes (llamados exostosis u osteocondromas) y deformidades esqueléticas, y tales medicamentos podrían ahorrarles a los pacientes la perspectiva de numerosas cirugías infantiles, a veces difíciles, al mismo tiempo que reducen el riesgo de cáncer.
«No existen tratamientos farmacológicos actuales para el HME, en los que se forman numerosos osteocondromas dolorosos y desfigurantes en todo el esqueleto de niños y adolescentes, que a veces se vuelven malignos», dijo el líder del estudio, Maurizio Pacifici, PhD, biólogo del desarrollo y director de Investigación Ortopédica en CHOP. . «En un estudio de prueba de principio, demostramos que un compuesto bloqueador de señales detiene estos tumores en modelos animales de la enfermedad. Ese compuesto o medicamentos similares que bloquean la misma vía biológica podrían convertirse en el primer tratamiento farmacológico para HME. «
La investigación apareció el 26 de abril de 2017 en Genética PLOS.
Las mutaciones genéticas en HME interrumpen las enzimas EXT1 y EXT2, lo que provoca una deficiencia de heparán sulfato (HS), normalmente producido por estas enzimas. Esta deficiencia de HS, a su vez, conduce a señales biológicas excesivas que resultan en la formación de múltiples osteocondromas en las placas de crecimiento en todo el esqueleto de un niño. Si bien estos crecimientos tumorales son inicialmente benignos (no cancerosos), aún causan retraso en el crecimiento, deformidades esqueléticas y dolor crónico, y pueden afectar los nervios y los músculos, lo que afecta el movimiento.
HME, también llamado osteocondromas múltiples (MO), es raro, ocurre en aproximadamente 1 de cada 50,000 personas y, aunque varía en gravedad, a menudo requiere numerosas cirugías durante la infancia. «A los 18 años, es posible que un paciente deba someterse a entre 40 y 50 cirugías, y algunos tumores pueden permanecer inaccesibles para la cirugía», dijo Pacifici. Además, los osteocondromas se transforman en condrosarcomas malignos en el 1 al 5 por ciento de los pacientes que son resistentes a las terapias actuales, convirtiéndose así en un cáncer potencialmente mortal.
Durante mucho tiempo se pensó que los osteocondromas se originaban en las placas de crecimiento, estructuras de cartílago que alargan los huesos en niños y adolescentes. En 2013, Pacifici y sus colegas informaron que, en cambio, los osteocondromas surgen de las células madre y progenitoras en un tejido diferente cerca de las placas de crecimiento, llamado pericondrio.
En el mismo estudio, el equipo informó por primera vez que los osteocondromas estaban vinculados y probablemente causados por una actividad de señalización excesiva de la vía de la proteína morfogenética ósea (BMP). La vía de BMP normalmente regula el desarrollo normal de huesos y cartílagos, pero el grupo de Pacifici descubrió que la deficiencia de HS conducía directamente a una señalización excesiva de BMP y, por lo tanto, a la formación de osteocondroma.
En el nuevo estudio de 2017, los estudios en animales del equipo demostraron que el bloqueo de la señalización excesiva de BMP con un fármaco llamado LDN-193189 inhibió la formación de osteocondroma en modelos de ratones que portan EXT mutaciones y desarrollar HME/MO. «Nuestro estudio es el primero en demostrar que un tratamiento basado en medicamentos puede inhibir la formación de tumores en HME, y lo hace en cada sitio afectado, incluidos los huesos largos, las costillas y la base del cráneo», dijo Pacifici.
Este estudio encaja con la investigación relacionada de Pacifici en otra rara enfermedad ósea genética llamada fibrodisplasia osificante progresiva (FOP). La FOP también se caracteriza por la formación agresiva de cartílago y hueso extraesqueléticos. Es grave, paralizante, intratable y, en última instancia, a menudo fatal. Aunque FOP resulta de una mutación en un gen diferente de los genes responsables de HME, las mutaciones en ambas enfermedades resultan en un exceso de señalización de BMP.
Con base en extensos estudios en animales realizados por Pacifici y colegas de la Universidad de Pensilvania, Clementia Pharmaceuticals actualmente está probando el fármaco palovaroteno en un ensayo clínico de fase 2 de pacientes con FOP. La acción de palovaroteno incluye la inhibición de la vía de señalización de BMP. «Si el palovaroteno cumple su promesa en FOP y previene la formación de hueso y cartílago extraesquelético, también debería ser capaz de prevenir la formación de osteocondromas en HME, por lo que representa el primer tratamiento farmacológico para niños y adultos con esta enfermedad debilitante», dijo Pacifici. .
