Una combinación de anticuerpos anticancerígenos produjo una poderosa respuesta sinérgica en dos cánceres pediátricos difíciles de tratar, según un nuevo estudio en ratones, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
Los resultados, que se publicaron en línea el 13 de enero en Medicina natural, brindan esperanza para mejores tratamientos del neuroblastoma, un cáncer que afecta a los niños pequeños y que se desarrolla a partir de las células nerviosas, y del osteosarcoma, un cáncer de huesos que se observa con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes. Entre un tercio y la mitad de los pacientes con estos tipos de cáncer nunca responden a tratamientos como la quimioterapia, la radiación y la cirugía o responden pero luego sufren una recaída. La mayoría de estos pacientes mueren a causa de la enfermedad.
Los investigadores dieron a ratones con cánceres anticuerpos que apuntaban a dos tipos de marcadores inmunitarios en la superficie de las células cancerosas. Administrados juntos, los anticuerpos, llamados anti-GD2 y anti-CD47, funcionaron mucho más poderosamente contra los cánceres que cualquiera de los dos por separado.
Nos sorprendió lo bien que funcionaba, lo bien que combinaban entre sí. El anti-GD2 solo no hizo casi nada en los ratones, y el anti-CD47 tampoco hizo nada, pero cuando los juntamos, los ratones con neuroblastoma se curaron inesperadamente. Simplemente pensamos que esto era genial y que valía la pena explorarlo más a fondo».
Robbie Majzner, autor principal del estudio, MD, profesor asistente, Pediatría, Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford
Cuarenta días después del experimento, todos los ratones con neuroblastoma que recibieron anticuerpos individuales habían muerto de sus tumores, mientras que todos los ratones que recibieron ambos anticuerpos se habían curado.
La combinación también evitó que el cáncer se propague en ratones con osteosarcoma, dijo Majzner.
Los prometedores resultados han llevado al primer ensayo clínico que prueba la combinación de anticuerpos. Está inscribiendo a unos 80 participantes (niños y adultos jóvenes con neuroblastoma recidivante o cuyo neuroblastoma nunca respondió al tratamiento, o con osteosarcoma recidivante) en 14 centros de todo el país, incluido Stanford Children’s Health. Majzner es el investigador principal del ensayo.
“Ya estamos traduciendo los hallazgos a la clínica, y estamos emocionados de ver qué hace la combinación de anticuerpos en los niños”, dijo la científica investigadora Johanna Theruvath, MD, autora principal del estudio. “Realmente esperamos que haya un beneficio”.
Los anticuerpos desenmascaran las células malas
Las células sanas tienen marcadores de superficie que interactúan con el sistema inmunitario de varias maneras, incluidos los marcadores conocidos coloquialmente como señales de «no me comas». Estos marcadores celulares evitan que las células aspiradoras del sistema inmunitario, llamadas macrófagos, engullan las células buenas. Desafortunadamente, muchos tipos de cáncer evaden el sistema inmunológico al mostrar altos niveles de señales de “no me comas”, lo que permite que las células malignas se hagan pasar por inofensivas.
Los anticuerpos administrados a los ratones en el estudio bloquearon dos marcadores de superficie celular diferentes. Uno de los marcadores, CD47, es una conocida señal de «no me comas» que se descubrió en Stanford en 2010 y abunda en el exterior de la mayoría de los tipos de células cancerosas. Los anticuerpos anti-CD47 se están probando en varios ensayos clínicos y se ha demostrado que ayudan potencialmente a tratar los linfomas.
El segundo marcador, GD2, abunda en las células de neuroblastoma; también se encuentra en algunos otros tipos de cáncer, incluidos el osteosarcoma y el cáncer de pulmón de células pequeñas. Los anticuerpos anti-GD2 se han usado para tratar a niños con neuroblastoma recidivante desde principios de la década de 2000. Administrar el anticuerpo a estos pacientes aumenta la proporción de pacientes libres de cáncer dos años después del tratamiento, según los resultados de un ensayo clínico de 2010.
En un plato, la combinación de anticuerpos anti-GD2 y anti-CD47 provocó que los macrófagos devoraran muchas más células de neuroblastoma de lo que podría hacerlo cualquier anticuerpo por sí solo. El resultado se repitió cuando los investigadores administraron los dos anticuerpos a ratones con neuroblastoma.
“En el modelo de tumor localizado, la cura se mantuvo”, dijo Theruvath. «Tomamos imágenes de los ratones: sus tumores se redujeron y no regresaron».
Aunque la combinación de anticuerpos fue algo menos poderosa en el osteosarcoma, evitó que el cáncer se extendiera a los pulmones de los ratones. Este hallazgo fue alentador porque las metástasis pulmonares son una causa común de muerte en personas con esta enfermedad. “En este momento, la supervivencia es extremadamente pobre para los pacientes con osteosarcoma con metástasis”, dijo Theruvath. “Creemos que las tasas de supervivencia de los niños con enfermedad metastásica realmente se pueden mejorar”.
Dos anticuerpos, tres efectos beneficiosos
Los investigadores realizaron una serie de experimentos para aprender cómo funcionaban juntos los dos anticuerpos. Descubrieron que GD2, cuyo mecanismo de acción se desconocía, también funciona como una señal de “no me comas”. Cuando las señales de «no me comas» de GD2 y CD47 fueron bloqueadas por sus respectivos anticuerpos, las células fueron mucho menos capaces de esconderse de los macrófagos carroñeros, encontraron los investigadores.
Además, las células pueden enviar señales a los macrófagos cuando están listas para comer. Atraen a los macrófagos poniendo una señal de «cómeme», conocida como calreticulina, en su superficie. Cuando se administran anticuerpos anti-GD2, las células producen más calreticulina y, por lo tanto, son objetivos más atractivos para el sistema inmunitario.
En resumen, la combinación de anticuerpos anti-GD2 y anti-CD47 brinda un triple golpe a las células cancerosas: los anticuerpos bloquean dos tipos de señales de «no me comas», mientras que permiten que la señal de «cómeme» sea más abundante. . Los macrófagos, que evalúan el equilibrio de las señales celulares, reciben un mensaje claro para engullir las células cancerosas.
“Esto ha abierto caminos completamente nuevos en mi laboratorio para comprender cómo los macrófagos matan y eliminan las células cancerosas”, dijo Majzner.
Los hallazgos también le han dado al equipo de investigación nuevos criterios para identificar qué combinaciones de anticuerpos podrían conducir a las inmunoterapias contra el cáncer más poderosas.
“Aprendimos que realmente existe una razón por la cual los anticuerpos funcionan bien juntos”, dijo Theruvath.
