La leishmaniasis es una importante enfermedad humana y veterinaria causada por el parásito Leishmania que afecta a 12 millones de personas en más de 98 países endémicos. La enfermedad ahora está emergiendo en Europa debido al cambio climático y al desplazamiento masivo de la población. Se sabe que el parásito se adapta rápidamente a entornos nuevos con consecuencias importantes para el resultado de la enfermedad. Por lo tanto, se ha reconocido como una amenaza emergente para la salud pública de la UE.
En un artículo, publicado en Nature Ecology & Evolution, científicos del Instituto Pasteur de París y el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, en colaboración con equipos del Instituto de Medicina Tropical de Amberes (ITM) y la Universidad de Montpellier, han demostrado ahora que la adaptación de Leishmania resulta de amplificaciones cromosómicas frecuentes y reversibles. Tales variaciones, llamadas aneuploidías, son similares a las que ocurren en muchos tipos de cáncer.
Estos hallazgos representan un paso importante hacia una mejor comprensión de la infección por Leishmania humana, con relevancia para la resistencia a los medicamentos, la patogenicidad y el tropismo tisular del parásito. Esta nueva visión de la inestabilidad genómica de Leishmania debería allanar el camino para la identificación de los mecanismos de resistencia a los fármacos del parásito en entornos clínicamente relevantes y ayudar a descubrir biomarcadores con valor diagnóstico y pronóstico.
La leishmaniasis se encuentra entre las cinco enfermedades parasitarias más importantes del mundo, con un estimado de 350 millones de personas en riesgo de infección. La enfermedad causa un espectro de manifestaciones clínicas que van desde formas cutáneas desfigurantes hasta formas viscerales fatales, que resultan de la infección por diferentes especies de parásitos Leishmania. Estos parásitos unicelulares se adaptan a una notable variedad de huéspedes. Crecen como parásitos extracelulares dentro de los flebótomos que transmiten la Leishmania a una variedad de vertebrados, como roedores, perros y humanos, donde crecen dentro de las células inmunitarias, en particular los macrófagos, causando patologías graves que pueden conducir a la muerte.
La leishmaniasis es una de las enfermedades más desatendidas y, como consecuencia, atrae una atención limitada. No existe una vacuna humana y solo se dispone de pocos tratamientos, todos los cuales muestran una o más limitaciones importantes con respecto a la administración, la toxicidad o el costo. Peor aún, un sello distintivo de la biología de Leishmania es su capacidad para adaptarse a una variedad de fluctuaciones impredecibles dentro de su huésped humano, en particular intervenciones farmacológicas, con importantes consecuencias en el resultado de la enfermedad, como lo demuestra la aparición de aislamientos clínicos resistentes a los medicamentos.
Para identificar los mecanismos genéticos que impulsan la adaptación genómica de Leishmania, científicos del Institut Pasteur de París y el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, en colaboración con equipos del Instituto de Medicina Tropical de Amberes (ITM) y la Universidad de Montpellier han Desarrolló técnicas novedosas para la genómica comparativa, basadas en la secuenciación de próxima generación y análisis in-silico. Su trabajo, que se publica en Nature Ecology and Evolution, muestra por primera vez la existencia en Leishmania de una relación entre cambios en el número de copias cromosómicas y la selección de nuevos alelos importantes para la supervivencia del parásito.
El aspecto más sorprendente de este trabajo es la observación de que Leishmania logra combinar la selección de alelos con el mantenimiento de una alta diversidad genética. Normalmente, estos dos procesos deberían ser mutuamente excluyentes, y uno esperaría que un parásito bajo una fuerte selección perdiera rápidamente su diversidad genética. En Leishmania, sin embargo, las muy frecuentes duplicaciones cromosómicas permiten combinar ambas. De hecho, el parásito mantiene su diversidad al permitir que la misma combinación de alelos se seleccione simultáneamente en individuos genéticamente diversos.
Gerald Späth, director de la Unidad de Señalización y Parasitología Molecular del Institut Pasteur de París, que dirigió la parte experimental de este estudio, comenta: «La investigación básica, aplicada y clínica en Leishmania se lleva a cabo casi exclusivamente con parásitos de cultivo a largo plazo. «Nuestro estudio muestra que el genoma del parásito evoluciona muy rápido en condiciones de laboratorio. Esto debe tenerse en cuenta al estudiar la biología del parásito y buscar nuevos biomarcadores, fármacos o vacunas candidatas. El futuro de la investigación de Leishmania debe llevarse a cabo de una manera más integradora. , teniendo en cuenta las complejas interacciones genéticas entre el parásito, el huésped vertebrado y el insecto vector, y en condiciones clínicamente relevantes, por ejemplo, utilizando parásitos de cultivo a corto plazo o aplicando la secuenciación directa de tejidos».
Cedric Notredame, investigador principal sénior del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, que dirigió la parte de genómica comparativa de este estudio, explica: «La noción de que la amplificación de genes es una vía para la adaptación ha existido durante mucho tiempo, pero nuestro trabajo muestra que en Leishmania, la evolución ha ampliado este mecanismo hasta el punto de convertirlo en una parte esencial del ciclo de vida del parásito. Un creciente cuerpo de trabajo muestra que variaciones de aneuploidía igualmente complejas juegan un papel en algunas formas de cáncer y creemos que la rápida acumulación de genómica NGS Los datos combinados con nuevas técnicas in-silico, como las desarrolladas en nuestro estudio, pronto conducirán a una mejor comprensión de las relaciones entre la aneuploidía y la selección de alelos».
El profesor Jean-Claude Dujardin del ITM señala: «Nos llevó más de cinco años recopilar un conjunto de datos de secuenciación sin precedentes de aislamientos clínicos en el subcontinente indio y publicar un primer análisis el año pasado. Una gran característica de la ciencia moderna es que todos los datos de secuenciación deben hacerse públicos, lo que permite nuevas colaboraciones y estudios como el nuestro. También permitió establecer una nueva alianza entre el ITM, el Institut Pasteur y el CRG en la lucha contra las enfermedades infecciosas».
Los resultados de este estudio original son muy relevantes para otras enfermedades humanas que dependen de la inestabilidad del genoma, como la infección fúngica o el cáncer, y abren nuevos caminos para el descubrimiento de fármacos contra la leishmania mediante estrategias dirigidas al huésped que se enfocan en la dependencia metabólica del parásito del huésped. célula, previniendo así la evolución adaptativa de parásitos resistentes a los medicamentos.
Sobre la base de los resultados publicados en este artículo, y con el objetivo de estudiar la biología y la epidemiología de Leishmania en un contexto clínicamente más relevante, el Dr. Gerald Späth estableció el consorcio internacional ‘LeiSHield’ (www.leishield.org), que coordina un esfuerzo concertado entre los equipos asociados de la Red Internacional del Institut Pasteur y más allá, que inicialmente fue apoyado por un fondo inicial de la Dirección Internacional del Institut Pasteur, y ahora está financiado por una subvención de 1,7 millones de euros del programa H2020 de la UE.
