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Investigadores desarrollan modelo para explorar mutaciones difíciles de estudiar en el genoma humano


Un equipo de investigadores dirigido por un bioinformático de la Universidad de California en San Diego ha desarrollado un método para ayudar a determinar si ciertas mutaciones difíciles de estudiar en el genoma humano, llamadas repeticiones cortas en tándem o microsatélites, probablemente estén involucradas en condiciones dañinas. .

El equipo, que también incluye científicos del Centro del Genoma de Nueva York, la Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts, detalla sus hallazgos en la edición del 11 de septiembre de Nature Genetics.

En repeticiones cortas en tándem, secuencias de uno a seis de los componentes básicos del ADN, llamados nucleótidos, se repiten una y otra vez, a veces hasta cientos o miles de veces.

Estas mutaciones ya han sido implicadas en alrededor de 30 condiciones. La más conocida es quizás la enfermedad de Huntington, que provoca la degradación progresiva de las células nerviosas del cerebro. Alrededor de 30.000 personas sufren de la condición en los Estados Unidos. Todas estas personas tienen más de 40 copias de una repetición específica. Cuantas más copias tienen, más pronto se ven afectados por la enfermedad y más grave es.

El Genética de la Naturaleza El artículo es parte del esfuerzo continuo de décadas para identificar mutaciones dañinas en el genoma humano. Las repeticiones en tándem a menudo se pasan por alto en estos esfuerzos y, a veces, se han descartado como «ADN basura». Pero los investigadores dirigidos por Melissa Gymrek, profesora asistente en UC San Diego, creen que es probable que las repeticiones en tándem desempeñen un papel clave en la salud humana y deben estudiarse en profundidad.

«Cuando buscas señales de enfermedades en el genoma humano, obtienes demasiadas respuestas. Estamos buscando una manera de reducir estas respuestas», dijo Gymrek, quien tiene citas tanto en la Facultad de Medicina de UC San Diego como en la Jacobs Escuela de Ingeniería.

En el próximo paso de su investigación, los científicos planean usar su modelo para examinar los genomas de familias con miembros autistas.

Analizando repeticiones

Las repeticiones en tándem son difíciles de analizar con las técnicas actuales de secuenciación del genoma. Esto se debe a que, por lo general, son bastante largos y las herramientas actuales generalmente solo analizan fragmentos cortos de ADN. Además, el proceso de amplificación del ADN para la secuenciación crea más errores que se interponen en el camino.

En este artículo, los investigadores detallan cómo pudieron crear un modelo matemático que predice con qué frecuencia y de qué manera aparecen y mutan las repeticiones en el genoma humano. Gymrek y sus colegas pudieron hacer esto gracias a la extraordinaria cantidad de datos genéticos a los que tenían acceso: más de 1,5 millones de repeticiones de los genomas de 300 individuos.

Los investigadores basaron su nuevo algoritmo en un método llamado MUTEA que desarrollaron previamente para estimar con precisión las tasas de mutación individuales para repeticiones en tándem en el cromosoma Y. Modificaron el algoritmo para que analizara pares de variaciones de ADN, llamados haplotipos. La idea clave que proporcionó el método es que las diferentes clases de mutaciones ocurren a intervalos de tiempo regulares y predecibles, lo que constituye lo que denominan un reloj molecular. Este reloj se puede usar para determinar con qué frecuencia ocurren las mutaciones dentro de un genoma.

Encontrar restricciones

A continuación, los investigadores utilizaron el modelo para calcular las tasas de mutación reales y compararlas con las tasas de mutación esperadas. Esto es lo que los genetistas llaman restricción. Por ejemplo, las regiones del genoma que albergan mutaciones que ocurren temprano en la vida y conducen a condiciones de salud graves tienden a tener menos mutaciones en la población de lo esperado por casualidad; los genetistas dicen que están muy limitadas. Eso se debe a que quienes padecen estas afecciones, como el autismo, tienen menos probabilidades de transmitir sus genes a la siguiente generación. Las regiones del genoma que causan enfermedades que ocurren más tarde en la vida, después de que los pacientes han tenido hijos, como la enfermedad de Huntington, generalmente no están restringidas.

El equipo usó su modelo en varias repeticiones en tándem diferentes relacionadas con condiciones de inicio temprano y tardío, como malformaciones en las extremidades. El modelo identificó correctamente que las repeticiones involucradas en condiciones de inicio temprano estaban sujetas a restricciones. Calibraron su método mediante el uso de un conjunto de repeticiones en tándem que no están asociadas con condiciones específicas, que el FBI usa para identificar a las personas. Como era de esperar, estas repeticiones mutan a la velocidad esperada y no están restringidas.

Gymrek y su equipo ahora se están preparando para aplicar su modelo para encontrar señales de otras condiciones dentro del genoma humano.

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