Investigadores del Instituto de Biología Molecular desvelan el misterio de por qué envejecemos
Investigadores del Instituto de Biología Molecular (IMB) de Maguncia han logrado un gran avance en la comprensión del origen del proceso de envejecimiento. Han identificado que los genes que pertenecen a un proceso llamado autofagia, que es uno de los procesos de supervivencia más críticos de las células, promueven la salud y el estado físico en los gusanos jóvenes, pero impulsan el proceso de envejecimiento más adelante en la vida. Esta investigación publicada en la revista Genes & Development brinda algunas de las primeras evidencias claras de cómo surge el proceso de envejecimiento como una peculiaridad de la evolución. Estos hallazgos también pueden tener implicaciones más amplias para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, en los que está implicada la autofagia. Los investigadores muestran que al promover la longevidad mediante el cierre de la autofagia en gusanos viejos, hay una fuerte mejora en la salud neuronal y posterior del cuerpo.
Envejecer es algo que le sucede a todos y a casi todas las especies de este planeta, pero la pregunta es: ¿debería ser así? En una publicación reciente en la revista Genes & Development titulada «La inhibición neuronal del complejo de nucleación de autofagia extiende la vida útil en pacientes post-reproductivos». C. elegans«El laboratorio del Dr. Holger Richly en IMB ha encontrado algunas de las primeras pruebas genéticas que pueden resolver esta cuestión.
Como explicó Charles Darwin, la selección natural da como resultado que los individuos más aptos para un entorno determinado sobrevivan para reproducirse y transmitir sus genes a la siguiente generación. Cuanto más fructífero sea un rasgo para promover el éxito reproductivo, más fuerte será la selección para ese rasgo. En teoría, esto debería dar lugar a individuos con características que impidan el envejecimiento, ya que sus genes podrían transmitirse de forma casi continua. Por lo tanto, a pesar de los hechos obvios en contrario, desde el punto de vista de la evolución, el envejecimiento nunca debería haber ocurrido. Esta contradicción evolutiva ha sido debatida y teorizada desde el siglo XIX. Fue recién en 1953 con su hipótesis de la pleiotropía antagónica (AP) que George C. Williams dio una explicación racional de cómo puede surgir el envejecimiento en una población a través de la evolución. Williams propuso que la selección natural enriquece los genes que promueven el éxito reproductivo pero, en consecuencia, ignora sus efectos negativos sobre la longevidad. Es importante destacar que esto solo es cierto cuando esos efectos negativos ocurren después del inicio de la reproducción. Esencialmente, si una mutación genética da como resultado más descendencia pero acorta la vida, está bien. Esto se debe a que puede haber más descendientes que transmitan los genes de los padres en un tiempo más corto para compensar. En consecuencia, con el tiempo, estas mutaciones pro-fitness, pro-envejecimiento se seleccionan activamente y el proceso de envejecimiento se integra en nuestro ADN. Si bien esta teoría ha sido probada matemáticamente y sus implicaciones demostradas en el mundo real, falta evidencia real de que los genes se comporten de esa manera.
Esta evidencia ahora ha llegado según Jonathan Byrne, coautor principal del artículo: «La teoría evolutiva del envejecimiento simplemente explica todo muy bien, pero carecía de evidencia real de que estaba sucediendo en la naturaleza. La evolución se vuelve ciega a los efectos de las mutaciones que promover el envejecimiento siempre y cuando esos efectos solo se activen después de que haya comenzado la reproducción. En realidad, el envejecimiento es un descuido evolutivo». Y continúa: “Estos genes AP no se habían encontrado antes porque es increíblemente difícil trabajar con animales ya viejos. Fuimos los primeros en descubrir cómo hacer esto a gran escala. Desde una pantalla relativamente pequeña, encontramos un número sorprendentemente grande de genes que parecen operar de manera antagónica». Estudios anteriores habían encontrado genes que fomentan el envejecimiento sin dejar de ser esenciales para el desarrollo, pero los 30 genes que encontraron los investigadores del IMB representan algunos de los primeros que se encontraron que promueven el envejecimiento específicamente solo en gusanos viejos. «Teniendo en cuenta que probamos solo el 0,05 por ciento de todos los genes en un gusano, esto sugiere que podría haber muchos más de estos genes por descubrir», afirmó Byrne.
La evidencia del envejecimiento impulsado por la evolución no fue la única sorpresa que el artículo tenía reservada, según Thomas Wilhelm, el otro coautor principal del artículo. «Lo más sorprendente fue en qué procesos estaban involucrados esos genes». No contentos con proporcionar solo la evidencia faltante para un rompecabezas de 60 años, Wilhelm y sus colegas describieron qué hace un subconjunto de estos genes en C. elegans y cómo podrían estar impulsando el proceso de envejecimiento. «Aquí es donde los resultados realmente se vuelven fascinantes», enfatizó el Dr. Holger Richly, investigador principal del estudio. “Encontramos una serie de genes implicados en la regulación de la autofagia, que aceleran el proceso de envejecimiento”. Estos resultados son realmente sorprendentes, ya que el proceso de autofagia es un proceso de reciclaje crítico en la célula y, por lo general, se requiere para vivir una vida normal completa. Se sabe que la autofagia se vuelve más lenta con la edad y los autores de este artículo muestran que parece deteriorarse por completo en los gusanos más viejos. Demuestran que apagar genes clave en el inicio del proceso permite que los gusanos vivan más tiempo en comparación con dejarlos funcionando paralizados. «Esto podría obligarnos a repensar nuestras ideas sobre uno de los procesos más fundamentales que existen en una célula», explicó Richly. «Casi siempre se considera que la autofagia es beneficiosa, incluso si apenas funciona. En cambio, mostramos que hay graves consecuencias negativas cuando se descompone y luego es mejor evitarlo por completo. Es un AP clásico: en gusanos jóvenes, la autofagia está funcionando correctamente y es fundamental para llegar a la madurez, pero después de la reproducción comienza a funcionar mal y los gusanos envejecen», continuó.
En una revelación final, Richly y su equipo pudieron rastrear la fuente de las señales de prolongación de la longevidad en un tejido específico, a saber, las neuronas. Al inactivar la autofagia en las neuronas de los gusanos viejos, no solo pudieron prolongar la vida de los gusanos, sino que aumentaron drásticamente la salud total de los gusanos. «Imagínese llegar a la mitad de su vida y obtener un medicamento que lo deje tan en forma y móvil como alguien de la mitad de su edad e incluso viva más, así es como lo hacen los gusanos», dijo Thomas Wilhelm. «Desactivamos la autofagia solo en un tejido y todo el animal recibe un impulso. Las neuronas son mucho más saludables en los gusanos tratados y creemos que esto mantiene los músculos y el resto del cuerpo en buena forma. El resultado neto es un 50 por ciento prolongación de la vida».
Si bien los autores aún no conocen el mecanismo exacto que hace que las neuronas se mantengan saludables durante más tiempo, este hallazgo podría tener amplias implicaciones. «Hay muchas enfermedades neuronales asociadas con la autofagia disfuncional, como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington. Es posible que estos genes de autofagia puedan representar una buena manera de ayudar a preservar la integridad neuronal en estos casos», explicó Thomas Wilhelm. Si bien cualquier tratamiento de este tipo estaría muy lejos, suponiendo que tales hallazgos puedan recapitularse en humanos, ofrece una esperanza tentadora de poder prevenir enfermedades y volverse más joven y saludable mientras lo hace.
