Un óvulo humano fertilizado se desarrolla en múltiples tejidos, órganos y alrededor de 200 tipos de células distintas. Cada tipo de célula tiene los mismos genes, pero se expresan de manera diferente durante el desarrollo y en las células maduras.
Comprender los mecanismos que activan o desactivan conjuntos de genes es una búsqueda fundamental en biología, y tiene importancia clínica en enfermedades como el cáncer, donde el control de genes falla.
El investigador de la Universidad de Alabama en Birmingham, Hengbin Wang, Ph.D., y sus colegas han identificado uno de esos mecanismos. En un artículo publicado esta semana en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, Wang y sus colegas describen un papel clave para una proteína llamada RSF1 en el silenciamiento de genes. Además de los detalles de biología molecular, los investigadores también demostraron que la interrupción de la expresión de RSF1 en los embriones de ranas con garras africanas causó graves defectos de desarrollo en los renacuajos, a través de una desregulación de la especificación del destino de las células mesodérmicas.
RSF1 actúa sobre la cromatina, la estructura organizada del cromosoma donde el ADN de 6 pies de largo de cada célula humana está altamente condensado al envolver carretes de proteínas histonas. Sin embargo, la cromatina no es estática: es muy dinámica y cambia en su estructura para controlar diferentes procesos fisiológicos.
Un factor que contribuye a la fluidez de la cromatina son las modificaciones de las proteínas histonas realizadas al agregar o quitar grupos químicos a las colas de las histonas. Las histonas pueden modificarse por acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación o ADP-ribosilación.
En su trabajo actual, Wang, profesor asociado de bioquímica y genética molecular en la Facultad de Medicina de la UAB, se centró en la adición de ubiquitina a la subunidad H2A de la histona. Esta modificación predominante está relacionada con el silenciamiento de genes, y la eliminación de ubiquitina de H2A conduce a la activación de genes. Wang y sus colegas descubrieron que RSF1 media la función de silenciamiento génico de H2A ubiquitinado.
Descubrieron que RSF1, que significa factor 1 de remodelación y espaciado, una subunidad del complejo RSF, es una proteína de unión a H2A ubiquitinada que lee H2A ubiquitinada a través de un dominio de unión a H2A ubiquitinada obligatorio y previamente no caracterizado.
En células humanas y de ratón, se encontró que los genes regulados por RSF1 se superponen significativamente con los controlados por parte de un complejo que ubiquitina H2A. El golpe de gracia de RSF1 en las células desreprimió los genes regulados por RSF1, y esto estuvo acompañado por cambios en la organización de la cromatina H2A ubiquitinada y la liberación de la histona enlazadora H1.
En el artículo, Wang y sus colegas propusieron un modelo para la acción de RSF1 en el silenciamiento de genes.
«RSF1 se une a los nucleosomas H2A ubiquitinados para establecer y mantener el patrón estable de nucleosomas H2A ubiquitinados en las regiones promotoras», escribieron. «La matriz de nucleosomas estable conduce a una arquitectura de cromatina que es refractaria a la remodelación adicional requerida para la activación del gen objetivo ubiquitinado-H2A. Cuando se elimina RSF1, los patrones de nucleosomas ubiquitinados-H2A se alteran y los nucleosomas se vuelven menos estables, a pesar de la presencia de ubiquitinados-H2A. H2A. Estos nucleosomas H2A ubiquitinados están sujetos a la remodelación de la cromatina para la activación del gen».
Wang dice que el conocimiento del sitio de unión de H2A ubiquitinado puede ayudar en el descubrimiento de otras proteínas de unión a histonas ubiquitinadas.
