un nuevo bioRxiv* estudio preliminar dirigido por Michelle Monje de la Universidad de Stanford en California encuentra que una infección leve por COVID-19 puede producir daño neurológico a largo plazo. Las complicaciones cognitivas persistentes son uno de los muchos síntomas de la larga duración de la COVID, y los últimos resultados sugieren que la gravedad de la confusión mental inducida por la COVID-19 es similar a la del «quimiocerebro» del cáncer.
Entre los daños neurológicos se encuentra la pérdida de mielina y aumentos en la neuroinflamación que dañan diferentes tipos de células cerebrales. La falta de mielina en las neuronas amenaza la salud de las células cerebrales actuales y perjudica la comunicación neuronal.
“Los hallazgos presentados aquí ilustran similitudes sorprendentes entre la neurofisiopatología después de la terapia contra el cáncer y después de la infección por SARS-CoV-2, y aclaran los déficits celulares que pueden contribuir a síntomas neurológicos duraderos incluso después de una infección leve por SARS-CoV-2”, concluye el equipo de investigación.
Estudiar: La infección respiratoria leve por SARS-CoV-2 puede causar desregulación celular de múltiples linajes y pérdida de mielina en el cerebro. Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
Configuración del modelo experimental
El equipo de investigación utilizó un modelo de ratón para simular una infección leve por COVID-19 solo en los pulmones. Debido a que la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) requiere la expresión de ACE2 humana, los investigadores insertaron ACE2 humana a través de un vector viral en la tráquea y los pulmones. Dos semanas después de administrar ACE2 humano, se administró una muestra de SARS-CoV-2 a ratones por vía intranasal. El grupo de control recibió un vector viral sin ACE2 humano y también tuvo una infección simulada por vía intranasal.
Evidencia de infección por SARS-CoV-2 en el pulmón de un modelo de ratón con COVID respiratorio leve (A) Micrografías confocales representativas de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2-N, magenta; DAPI, cian) en pulmón de ratón 7- días post-infección. Las puntas de flecha resaltan la inmunotinción de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2-N. Barra de escala 100 μm.
Los ratones infectados no mostraron signos perceptibles de pérdida de peso o enfermedad. Los investigadores confirmaron que el SARS-CoV-2 solo estaba en los pulmones, no en el cerebro.
Reactividad microglial selectiva de materia blanca en humanos con infección por SARS-CoV-2 (A) Micrografías representativas de inmunotinción de IBA1 (marrón) en la corteza cerebral (materia gris) o materia blanca subcortical de sujetos humanos con o sin COVID. Barras de escala 100μm.
La infección respiratoria por COVID-19 cambia los niveles de líquido cefalorraquídeo
Si bien los ratones con infección respiratoria confirmada no mostraron síntomas, los investigadores descubrieron niveles altos de citoquinas en su líquido cefalorraquídeo (LCR) una semana después de la infección. El equipo también encontró mayores cantidades de citocinas y quimiocinas en el LCR, como CXCL10, IL6, IFN-g, CCL7, CCL2, CCL11 y BAFF.
Los niveles elevados continuaron mostrándose en LCR 7 semanas después. Los niveles elevados de ciertas quimiocinas y citocinas (CXCL10, CCL7 y CCL11) también se mantuvieron altos durante 7 semanas.
Los hallazgos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 puede causar cambios en las citoquinas dentro del LCR incluso si no hay una invasión viral directa en el cerebro.
Aumento de la actividad microglial en las áreas subcorticales del cerebro después de la infección
Una semana después de la infección, los ratones con infección leve por COVID-19 mostraron una mayor actividad microglial en la sustancia blanca subcortical. Los cambios persistieron durante 7 semanas. No hubo cambios en la materia gris cortical.
Los investigadores también examinaron nueve cerebros de pacientes que murieron a causa de la infección por COVID-19 en 2020. Siete cerebros eran masculinos y dos femeninos. Las edades oscilaron entre 24 y 73 años. Solo 1 paciente se consideró con infección grave por COVID-19 y requirió ingreso en la UCI. Un grupo de control estaba compuesto por 5 cerebros de pacientes que murieron pero no estaban infectados con SARS-CoV-2.
Los modelos de ratón mostraron que la infección leve o asintomática por COVID-19 en humanos provocó aumentos en la reactividad microglial CD68+ en la sustancia blanca subcortical, pero no en la sustancia gris cortical.
El modelo de ratón muestra que el SARS-CoV-2 interfiere con las áreas involucradas en la cognición
Al observar el hipocampo de ratones infectados, los resultados mostraron una mayor reactividad microglial en la materia blanca del hipocampo 7 días después de la infección, que persistió durante 7 semanas.
Los niveles elevados de microglía reactiva interfirieron con la creación de nuevas neuronas para el hipocampo, un sitio crítico para el aprendizaje y la memoria. Como resultado, hubo una reducción significativa de nuevas neuronas en el hipocampo una semana después de la infección. La neurogénesis baja seguía siendo evidente después de un seguimiento de 7 semanas.
Los niveles elevados de citocinas en el LCR después de una infección leve son un signo de niveles elevados de IL6 en el LCR una semana después de la infección y aumentos de la citocina CCL11 después de 7 semanas.
En muestras de plasma de transportistas largos (personas con COVID prolongado), los niveles elevados de CCL11 se asociaron con confusión mental.
SARS-CoV-2 daña las células cerebrales involucradas en la producción de mielina
A continuación, los investigadores observaron cómo una infección leve afectaba a los oligodendrocitos en la materia blanca subcortical. Los oligodendrocitos son responsables de crear una capa protectora llamada vaina de mielina para todas las neuronas del sistema nervioso central. La vaina de mielina también es esencial para permitir una comunicación rápida entre las neuronas.
Después de 7 semanas, el equipo notó una disminución aproximada del 10 % en el número de células precursoras de oligodendrocitos. Además, hubo niveles bajos de oligodendrocitos maduros, y casi un tercio desapareció una semana después de la infección. Las cantidades agotadas de oligodendrocitos maduros continuaron durante 7 semanas.
Dada la falta de oligodendrocitos, también hubo una disminución sustancial de la mielina. Se observaron axones mielinizados reducidos en blanco subcortical una semana después de la infección y persistió durante 7 semanas.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
