El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tipo más común de cáncer de hígado primario. Es una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo, con más de 700 000 casos nuevos y 600 000 muertes por CHC estimadas cada año. El CHC ocurre con mayor frecuencia en personas con enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis B, que es una de las principales causas de CHC (particularmente en Asia). Si bien la cirugía, el trasplante de hígado o la intervención radiológica pueden ser una opción viable para la enfermedad en etapa temprana, el pronóstico para el CHC en etapa avanzada sigue siendo sombrío y la mayoría de los pacientes finalmente mueren dentro de los 20 meses posteriores al diagnóstico.
Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencias del Cáncer de Singapur (CSI Singapur), dirigido por el profesor Daniel Tenen y la profesora asistente Yvonne Tay, se embarcó en un estudio novedoso que tiene como objetivo abordar una necesidad clínica aún no satisfecha. El equipo identificó nuevas vías que son responsables de HCC.
Sus hallazgos fueron publicados en la prestigiosa revista científica, Avances de la cienciael 1 de octubre de 2021.
¿Qué son los pseudogenes?
El equipo de CSI Singapur se centró en los ‘pseudogenes’, una sección del cromosoma que es una copia imperfecta de un gen funcional. Una buena metáfora para entender la distinción entre ADN, cromosomas y genes es pensar en el genoma como una biblioteca. Todo nuestro genoma consiste en muchos estantes de libros, todos los cuales instruyen a nuestro cuerpo para que produzca diferentes proteínas, enzimas y otros materiales celulares fundamentales. Un gen es un solo libro que contiene instrucciones para un producto específico, como una sola proteína, mientras que las secuencias de ADN son las oraciones en sus páginas. Un cromosoma es un estante de libros, ya que contiene muchos genes, y todos los estantes se combinan para crear la biblioteca completa (es decir, el genoma). Los seres humanos suelen tener 23 pares de cromosomas en cada célula.
Cada vez que se crea una célula, toda la biblioteca de información genómica debe copiarse en la nueva célula. Durante este proceso, pueden ocurrir errores en la copia, como mutaciones. Los pseudogenes describen esta clase de genes: secuencias genómicas que son similares a otros genes pero son defectuosas. Siguiendo con la metáfora del libro, se trata de libros que contienen errores tipográficos o tipográficos. Los pseudogenes no codifican ninguna proteína, pero se parecen a los genes que sí lo hacen y, por lo tanto, se denominan ARN no codificante (ncRNA).
Los pseudogenes alguna vez se consideraron reliquias evolutivas no funcionales debido a su falta de potencial de codificación, pero recientemente, estos ncRNA se han relacionado recientemente con los pronósticos de los pacientes y los subtipos de cáncer. A pesar de la importancia clínica potencial de los pseudogenes, hasta la fecha solo se han caracterizado en cánceres unos pocos de más de 12 000 pseudogenes en humanos. En este estudio, la profesora asistente Tay y su equipo establecieron un papel previamente no reconocido para los pseudogenes.
El papel de los pseudogenes en los cánceres
El grupo se centró en un gen conocido que causa cáncer, también conocido como «oncogén». Se sabe que el oncogén SALL4 causa HCC y contiene ocho pseudogenes. Dado que muchos pseudogenes se copian o «transcriben» activamente en nuevas células, postularon que los pseudogenes podrían estar involucrados en la metilación del ADN, un proceso en el que se agrega un grupo metilo químico (CH3) a la cadena de ADN. Esto puede afectar la forma en que se expresan los genes; a veces, la metilación del ADN puede reprimir la expresión génica, que es exactamente lo que descubrió el equipo de CSI Singapur.
Descubrimos que a medida que aumentaba la metilación de SALL4, su expresión disminuía, lo que sugiere el potencial terapéutico del uso de la metilación del ADN como mecanismo regulador para suprimir la expresión de SALL4 en HCC. Con este interesante descubrimiento, decidimos dar un paso más para investigar la correlación entre la metilación de una región específica en SALL4 y la expresión de SALL4″.
Profesor asistente Yvonne Tay, CSI Singapur
El equipo utilizó la tecnología CRISPR, que les permitió apuntar y bloquear la metilación del ADN específica del gen. Descubrieron que algunos pseudogenes SALL4 causan hipometilación (ausencia de grupos metilo CH3) en la región CpG. Esta hipometilación, en otras palabras, la reducción del perfil de metilación en la región, conduce a una mayor expresión del gen SALL4 con un mayor crecimiento celular asociado. «Por lo tanto, bloquear las vías que conducen a la hipometilación del locus SALL4 podría tener efectos terapéuticos valiosos en pacientes con HCC con niveles elevados de SALL4», dijo el primer autor, el Dr. Kwon Junsu, investigador en CSI Singapur.
Importancia y próximos pasos
Estos nuevos conocimientos sobre la reexpresión de SALL4 en el CHC abren potencialmente vías para el desarrollo de enfoques terapéuticos novedosos y pueden alterar el paradigma de tratamiento para los pacientes.
«En el futuro, planeamos monitorear la actividad de los pseudogenes que aumentan la expresión de los genes que se sabe que causan cáncer a través de la desmetilación (es decir, la reducción de los grupos metilo). A través de esto, esperamos predecir la activación de estos oncogenes, así como la progresión del cáncer. «, dijo el profesor Tenen.
