Varias vacunas profilácticas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se están utilizando en todo el mundo para controlar la propagación de la pandemia de COVID-19. Sin embargo, una estrategia de control exitosa también requiere la implementación de opciones de tratamiento efectivas, que aún faltan contra la enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19).
El uso de anticuerpos monoclonales neutralizantes de virus (MAbs) es una intervención de tratamiento esperanzadora. Sin embargo, la producción de mAb seguros y efectivos sigue siendo una tarea compleja, y la duración de la protección duradera aún se desconoce. Simultáneamente, las mutaciones en el SARS-CoV-2 en constante evolución pueden resultar en un escape del reconocimiento y neutralización de Mab. Por lo tanto, continúa la búsqueda de un agente terapéutico de amplio espectro contra el COVID-19.
En su estudio reciente publicado en el servidor de preimpresión bioRxiv*los investigadores de China han demostrado que la tuftsina, un péptido natural que estimula la fagocitosis, puede afectar eficazmente la unión de la subunidad S1 del pico del SARS-CoV-2 al receptor ACE2 de manera dependiente de la dosis y, por lo tanto, puede considerarse un fármaco potencial contra el SARS -Infección por CoV-2.
Estudiar: Tuftsin: una molécula natural contra la infección por SARS-CoV-2. Crédito de la imagen: NIAID
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
Tuftsin y sus objetivos
Se ha descubierto que la neuropilina 1 (NRP1), un importante receptor del péptido natural tuftsina, facilita la entrada del SARS-CoV-2 en las células en presencia de ACE2. La propia tuftsina es un tetrapéptido estimulador de la fagocitosis natural liberado del fragmento Fc de la cadena pesada de la inmunoglobulina G (IgG). Es inmunoestimulador y estimula las células fagocíticas, especialmente los macrófagos. Al ser una molécula de péptido inmunoestimulante natural estable con una baja toxicidad in vitro e in vivo, la tuftsina ya es un candidato atractivo para la inmunoterapia.
Basado en el hecho de que el SARS-CoV-2 y la tuftsina mantienen el mismo receptor, NRP1, el equipo de China planteó la hipótesis de que la tuftsina podría potencialmente inhibir la infección por SARS-CoV-2 al interactuar competitivamente con NRP1, y posteriormente realizó el estudio actual para verificar.
Interacción molecular de tuftsina con ACE2 y NRP1. (A) (Izquierda) El patrón de unión de tuftsin con ACE2. El área de encuadernación estaba rodeada por una línea punteada negra. Los elementos estructurales secundarios se representan como cintas (bobinas, hélices α, flechas, láminas β). El color se basa en estructuras secundarias (α-hélices, rojo; β-hojas, azul cielo; bucles, verde). (Derecha) Esquemas de interacción molecular de tuftsin con los residuos relativos de ACE2. Las líneas verdes representan enlaces de hidrógeno convencionales; las líneas de color verde claro representan enlaces de hidrógeno de carbono; las líneas naranjas representan puentes salinos; y las líneas rosas representan enlaces alquilo. (B) (Izquierda) El patrón de unión de tuftsin con NRP1. El área de encuadernación estaba rodeada por una línea punteada negra. (Derecha) Esquemas de interacción molecular de tuftsin con los residuos relativos de NRP1. Otras interpretaciones son las mismas que las anteriores.
El análisis bioinformático y el acoplamiento molecular muestran que, además de NRP1, la tuftsina también se dirige al receptor ACE2 del SARS-CoV-2
Se recuperó la estructura 2D disponible públicamente de tuftsina y se construyó su estructura 3D mediante simulación molecular. Luego, el equipo recolectó los objetivos conocidos y potenciales de la tuftsina, junto con los genes asociados con la enfermedad de COVID-19 para el análisis de comparación/intersección.
En particular, se encontraron un total de 91 proteínas de intersección entre los objetivos de tuftsina y los genes asociados con COVID-19. Se encontró que las proteínas superpuestas estaban principalmente asociadas con funciones inmunitarias.
El análisis bioinformático de enriquecimiento de la vía COVID-19 demostró que los receptores ACE2 y NRP1 del SARS-CoV-2 también eran objetivos de la tuftsina, lo que destaca su potencial para convertirse en un fármaco contra la COVID-19 que actúa a través de un mecanismo competitivo.
Más tarde, el equipo realizó un acoplamiento molecular para determinar los posibles sitios de unión y la afinidad de unión entre la tuftsina y su objetivo recientemente informado, ACE2. Los resultados mostraron que la afinidad de tuftsina y ACE2 fue de -6,9 kcal/mol, lo que significa que podían combinarse espontáneamente. En particular, los sitios de unión de tuftsin y ACE2 estaban adyacentes al sitio de unión de S1-RBD y ACE2, lo que indica que tuftsin podría inhibir competitivamente la unión de S1 a ACE2 cubriendo sus sitios de unión.
De manera similar, también se determinaron los sitios de unión potenciales y la afinidad de unión entre la tuftsina y su receptor ya conocido, NRP1. Los resultados del acoplamiento mostraron una alta afinidad de unión de -8,1 kcal/mol entre tuftsina y NRP1. Además, la región de unión de tuftsin y NRP1 se superpuso con el sitio de unión de NRP1 y S1-RBD.
En conjunto, el acoplamiento molecular demostró que la tuftsina podría unirse a ACE2 y NRP1 e inhibir la unión de ACE2 y NRP1 al SARS-CoV-2 S1 al cubrir sus sitios de interacción.
Los análisis de resonancia de plasmones superficiales (SPR) confirman la unión directa de Tuftsin con ACE2 y NPR1
Para determinar la cinética de la reacción de unión de tuftsina con ACE2 y NPR1, se inyectaron diferentes concentraciones de tuftsina sobre ACE2 humana recombinante inmovilizada en la mitad de la superficie del chip y sobre NRP1 humana recombinante en otra mitad de la superficie del chip. Los resultados mostraron que la tuftsina se unía específicamente a ACE2 y NRP1 con una constante de disociación en equilibrio (kD) de 460 μmol/L y 10,65 μmol/L, respectivamente. Al ser un estándar de oro para detectar interacciones entre fármacos y objetivos, la demostración de la unión directa y específica de tuftsina con ACE2 y NRP1 mediante SPR validó los resultados de los análisis bioinformáticos y los ensayos de acoplamiento molecular.
Tuftsin perjudica competitivamente la unión de SARS-CoV-2 S1 a ACE2
El equipo realizó un ensayo de competencia basado en SPR que confirmó que la tuftsina afectaba efectivamente la unión de SARS-CoV-2 S1 a ACE2 de manera dependiente de la dosis. La tuftsina con una concentración de 9 µM tenía una ligera actividad inhibidora de la unión. El aumento de la concentración a 156 μM redujo significativamente la unión de SARS-CoV-2 S1 y ACE2. Además, cuando la concentración se aumentó a 625 μM, la unión de SARS-CoV-2 S1 y ACE2 se bloqueó por completo.
Trascendencia
Según los hallazgos, el equipo recomienda usar tuftsin como aerosol oral o nasal. El aerosol de tuftsina podría proteger eficazmente el tracto respiratorio superior, que los anticuerpos inducidos por las vacunas no pueden proteger de manera efectiva.
En particular, las personas con COVID-19 leve y asintomático parecen eliminar el virus más rápido debido a respuestas inmunitarias innatas y adaptativas comparativamente más sólidas. El equipo especula que la tuftsina, al ser un péptido inmunoestimulador natural humano con funciones significativas relacionadas con la inmunidad innata, y ahora se informa que se dirige a los receptores importantes del SARS-CoV-2 S1, podría desempeñar algunas funciones cruciales en portadores asintomáticos o casos leves de COVID-19. 19
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
