La pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que se debe al síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha causado más de 5,5 millones de víctimas hasta la fecha. A pesar de la intensa investigación sobre el virus para desarrollar vacunas y medicamentos terapéuticos, queda mucho por saber sobre el mecanismo por el cual la infección por SARS-CoV-2 puede provocar la muerte.
Un nuevo estudio publicado en el servidor de preimpresión bioRxiv* analiza la activación del sistema del complemento, conocido por ser un marcador de COVID-19 grave y crítico, para determinar su papel en las muertes relacionadas con COVID-19.
Estudiar: SARS-CoV-2 desencadena la activación del complemento a través de interacciones con sulfato de heparán. Haber de imagen: COCODRILO/Shutterstock.com
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
Fondo
Se sabe que el SARS-CoV-2 se replica rápidamente y en grandes cantidades dentro de la célula infectada, al tiempo que evita hábilmente la activación del sistema inmunitario del huésped a través de una laguna en la respuesta del interferón tipo 1 (IFN). En cierto punto, las partículas virales provocan una respuesta hiperinflamatoria que provoca el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que se caracteriza por inflamación sistémica y disfunción multiorgánica con edema pulmonar.
Este proceso depende de la activación del sistema del complemento, que se acompaña de niveles séricos elevados de C5a y C5b-9, así como niveles elevados de expresión de CD11b en monocitos y granulocitos. La mayor expresión de estos biomarcadores se atribuye a la activación de C5aR1.
Tanto las vías respiratorias infectadas como los vasos sanguíneos lesionados del huésped producen complemento. Además, la activación del complemento es mucho mayor en aquellos con predisposición a la escisión de C5, altos niveles de proteína de unión a manosa o baja expresión de CD55.
Se han sugerido múltiples vías de activación del complemento en COVID-19, incluidas las vías clásica y alternativa de las lectinas, lo que convierte a este en un mecanismo central de la enfermedad grave después de la infección por SARS-CoV-2.
Un estudio anterior indicó que la activación del complemento de la vía alternativa se inició mediante la unión viral a una glicoproteína de la superficie celular llamada sulfato de heparán. Esta unión condujo a la liberación de la inhibición de la supresión del complemento dependiente del factor H. Cuando las células que carecían de inhibidores del complemento se expusieron por primera vez a la proteína de punta del SARS-CoV-2 en el suero humano normal, se produjo la deposición del complemento y, en última instancia, condujo a la toxicidad celular.
Cuando estas células no estaban presentes, ni la citotoxicidad dependiente de picos ni la activación del complemento ocurrieron en el suero. Esto indicó la necesidad de inhibición del complemento. Se lograron efectos similares al agregar sulfato de heparán o factor H.
Otros investigadores han demostrado la activación del complemento de la vía de la lectina por las proteínas virales del pico o de la nucleocápside. El estudio actual tuvo como objetivo proporcionar pruebas sólidas de que la proteína espiga del SARS-CoV-2 es capaz de activar directamente el sistema del complemento, lo que desencadena resultados fatales de infección.
Hallazgos del estudio
Los investigadores utilizaron virus vivos en sangre humana anticoagulada y evaluaron hasta qué punto podía activar el complemento, al mismo tiempo que midieron la función del complemento resultante. Se utilizaron antagonistas específicos de otras vías, como los antagonistas del factor B, C3 y C5, para inhibir la activación del complemento a través de estas vías. Ninguna de las muestras de sangre contenía anticuerpos contra el SARS-CoV-2, eliminando así cualquier activación del complemento por vía clásica mediada por anticuerpos.
Los inhibidores de C3, C5 y heparán sulfato no pueden atravesar la membrana celular. Por lo tanto, está claro que el SARS-CoV-2 interactúa con el sulfato de heparán para activar la vía alternativa que lleva al depósito del complemento plasmático.
El siguiente paso fue probar la funcionalidad del complemento después de la activación. C5aR1 es una molécula receptora del complemento que ingresa a la célula mieloide huésped luego de la estimulación de la célula por C5 activado, mientras que la expresión de CD11b en la superficie celular aumenta. Los resultados muestran que, dependiendo de la dosis infectiva, se produjo la activación de los monocitos.
El uso de antagonistas de C5/C5aR1 como eculizumab y PMX205, respectivamente, condujo a la supresión de la internalización de C5aR1 y la regulación positiva de CD11b luego de la exposición al pico viral en las especies de granulocitos neutrófilos y eosinófilos en igual medida. En los monocitos, el efecto fue parcial y se limitó a la internalización de C5aR1, lo que indica que la activación de C5 no es clave para estos procesos en los monocitos. Esto está respaldado por el hecho de que la activación de C5 conduce a la activación inmunitaria en una hora, en lugar de la respuesta de 24 horas que se observa en el modelo actual.
Trascendencia
Los hallazgos del estudio indican que, como se esperaba, la COVID-19 grave se asocia con una activación intensa del sistema del complemento a través de la vía alternativa, como se demostró luego de su activación por el pico del SARS-CoV-2 a través de su unión a la molécula de heparán sulfato de membrana. Sin embargo, estos ex-vivo los hallazgos no son un reflejo completo de los eventos reales asociados con la infección.
«CLa activación del complemento durante COVID-19 es probablemente un fenómeno multifactorial impulsado por múltiples vías del complemento, liberación de DAMP no específica, susceptibilidad genética a la activación del complemento y síntesis local del complemento..”
Dada la lenta progresión de la enfermedad en la COVID-19 grave, con leucocitos que muestran niveles elevados de expresión de CD11b, el estudio actual apunta a la participación del sulfato de heparán y la vía alternativa de activación del complemento en la enfermedad grave.
La activación del complemento ocurre en los tejidos donde se replica el SARS-CoV-2, en lugar de principalmente en el plasma, que muestra una activación secundaria. Con el fin de inhibir farmacéuticamente esta activación, el fármaco debe mostrar la capacidad de penetrar ampliamente en los tejidos. Esto puede explicar la baja tasa de éxito en los primeros ensayos clínicos de medicamentos centrados en esta área.
De hecho, los científicos describen el virus como “un activador del complemento a base de órganos que plantea desafíos únicos para el desarrollo de fármacos.” Aun así, la activación del complemento no parece ser una acción primaria del sulfato de heparán unido. Se trata más bien de una modificación postraduccional que conduce a interacciones específicas proteína-proteína para dar como resultado un aumento en los niveles de factor H en las células huésped, suprimiendo así la activación del complemento.
El uso principal del sulfato de heparán por parte del SARS-CoV-2 es unirse al receptor de la célula huésped de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y, posteriormente, ingresar a la célula. El efecto secundario es la liberación del factor inhibidor H en las células huésped a partir de la supresión, lo que provoca la activación del complemento. La proteína espiga se une no solo al sulfato de heparán sino también al sindecano 1-4 y otras glicoproteínas.
El pico también puede prevenir la actividad anticoagulante. Por lo tanto, la unión de sulfato de heparán en punta puede generar otros objetivos para el tratamiento farmacológico de esta infección. Los resultados así “apoyar el uso de tratamientos dirigidos contra el complemento en casos graves de COVID-19.”
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
