En esta entrevista, hablamos con Adrian Krainer, profesor del Laboratorio Cold Spring Harbor, sobre su última investigación sobre el papel del empalme del ARN en una de las formas más mortales de cáncer de páncreas.
Por favor, ¿podría presentarse y contarnos sobre su trayectoria profesional?
Soy Adrian Krainer, profesor del Laboratorio Cold Spring Harbor. Mi laboratorio estudia los mecanismos de empalme del ARNm, su desregulación en el cáncer y las enfermedades genéticas, y el desarrollo de terapias dirigidas al ARN.
¿Podría hablarnos sobre la patología del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), así como las opciones de tratamiento disponibles actualmente?
Hay varios subgrupos de PDAC, con diferentes combinaciones de lesiones y características genéticas. Las opciones de tratamiento como la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia o la inmunoterapia tienen una eficacia limitada.
Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com
Más del 90% de los pacientes con PDAC mueren dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico. ¿Por qué es este el caso y qué avances se necesitan para que esta estadística cambie?
La razón es que, en la mayoría de los casos, cuando se diagnostica el PDAC, ya se encuentra en etapas avanzadas, por lo general con diseminación metastásica. La detección temprana mediante biomarcadores predictivos, conocimientos mecánicos y nuevos medicamentos de precisión podría ayudar a mejorar las estadísticas actuales.
Su estudio tuvo como objetivo explorar el papel de un proceso genético llamado empalme de ARN en el cáncer de páncreas. ¿Qué es el empalme de ARN y cuál es su importancia para la enfermedad?
El empalme de ARN es un paso importante en la expresión génica que tiene lugar en el núcleo de la célula e implica el corte y la unión de segmentos de ARN. La mayoría de los genes que codifican proteínas comprenden segmentos codificantes de ADN (exones), separados por segmentos no codificantes (intrones). Cuando se activa un gen, se produce un ARN mensajero precursor (pre-ARNm) que también comprende exones e intrones. Luego, la maquinaria de empalme (spliceosoma) localiza los límites exón-intrón, elimina con precisión los intrones y une los exones apropiados, generando el ARNm empalmado. Ahora el ARNm se puede exportar al citoplasma de la célula, donde los ribosomas lo traducen para sintetizar una proteína.
El empalme alternativo es cuando los exones se unen en diferentes combinaciones, de modo que un gen puede dar lugar a dos o más ARNm y las proteínas correspondientes. El empalme incorrecto puede provocar enfermedades debido a mutaciones en un gen que afecta las características del pre-ARNm importantes para el empalme, mutaciones en genes que codifican componentes o reguladores del spliceosoma, o un desequilibrio en las cantidades de proteínas reguladoras.
¿Cómo encontró la proteína reguladora de empalme SRSF1 como su proteína de interés para este estudio? ¿Cuál es el papel de esta proteína dentro del empalme?
Descubrimos esta proteína de unión al ARN hace más de 30 años y desde entonces hemos estado estudiando sus funciones. Pertenece a una clase de proteínas relacionadas requeridas para el ensamblaje del spliceosoma y para el empalme. Las cantidades de SRSF1 pueden fluctuar y esto afecta los patrones de empalme alternativo.
Haber de imagen: MattL_Images/Shutterstock.com
Hace aproximadamente 15 años, informamos que SRSF1 está presente en niveles anormalmente altos en varios tipos de cáncer, lo que puede contribuir a la malignidad, como el cáncer de mama. En el presente estudio, dirigido por el becario postdoctoral Ledong Wan, nos centramos en PDAC después de observar una correlación entre el SRSF1 elevado y la disminución de la supervivencia en pacientes con PDAC.
Por favor, ¿podría decirnos cómo realizó su investigación y cuáles fueron sus principales hallazgos?
Usamos células, organoides y modelos de ratón para investigar los efectos de tener demasiado o muy poco SRSF1 en las células ductales del páncreas. Diseñamos ratones que, cuando se alimentan con una pequeña molécula en su dieta, expresan el doble de la cantidad normal de SRSF1 en el páncreas, lo que causa inflamación. Si estos animales también portan un oncogén Kras mutante, el impulsor más común de PDAC, el aumento de SRSF1 causa una malignidad más temprana y más grave.
Curiosamente, en ratones con Kras mutante, inicialmente hay una disminución en los niveles de SRSF1 como una forma en que las células intentan resistir la presencia de Kras mutante. Pero eventualmente, SRSF1 escapa a este control y se eleva (o aumentamos artificialmente sus niveles como se mencionó anteriormente), y ahora coopera con el mutante Kras para acelerar la formación y el crecimiento de tumores.
Identificamos cambios en el corte y empalme alternativo que ocurren bajo estas condiciones de SRSF1 elevado y, como ejemplo, mostramos la importancia de una versión de ARNm empalmado que codifica una proteína receptora de interleucina.
En su estudio, utilizó organoides, versiones pequeñas de tumores. ¿Cómo pueden los organoides influir en la investigación y la terapéutica del cáncer de páncreas?
Los organoides son cultivos 3D de células que retienen propiedades importantes de los órganos de origen mejor que las células cultivadas en cultivos 2D convencionales. Utilizamos organoides humanos y de ratón. Se pueden manipular fácilmente para introducir o eliminar genes, probar fármacos candidatos y medir los efectos de estos tratamientos en varios ARN, proteínas, etc. Por lo tanto, los organoides pueden acelerar el descubrimiento de fármacos porque se pueden manipular más rápido y a una escala mucho mayor que los ratones. y producir resultados fisiológicamente más relevantes que las células cultivadas en 2D.
¿Cómo pueden sus hallazgos, en particular, la identificación de SRSF1 como esencial para el crecimiento de PDAC, afectar el área de tratamiento y terapéutica para PDAC?
El hallazgo de que SRSF1 promueve el crecimiento de PDAC a través de cambios en el empalme alternativo nos brinda una nueva forma de entender este cáncer. El estudio adicional puede producir marcadores para la detección temprana y objetivos para una intervención terapéutica más efectiva. Por ejemplo, si se identifica un cambio de empalme alternativo clave, debería ser posible revertirlo utilizando un tipo de fármaco de precisión llamado oligonucleótido antisentido (ASO).
¿Qué importancia tiene la investigación biológica básica para la mejora de la salud humana?
Creo que es esencial. Incluso los esfuerzos de desarrollo de fármacos más aplicados dependen de su éxito en los hallazgos básicos anteriores, y los nuevos hallazgos básicos son la clave para la innovación en el descubrimiento de fármacos.
¿Qué sigue para usted y su investigación?
Tenemos mucho más por hacer para comprender completamente la interacción entre SRSF1 y Kras mutante en PDAC, definir los mediadores clave de esta interacción y los cambios de empalme patológicos, y desarrollar ASO terapéuticos. En términos más generales, continuaremos estudiando los mecanismos de empalme y la desregulación del empalme en PDAC y otros tipos de cáncer y exploraremos todo el potencial de los ASO.
¿Dónde pueden los lectores encontrar más información?
Sobre Adrián Krainer
Adrian Krainer es profesor de St. Giles en el Laboratorio Cold Spring Harbor y director adjunto de investigación en el Centro de Cáncer Básico designado por el CSHL por el NCI. Recibió un Ph.D. en Bioquímica en la Universidad de Harvard.
Su investigación se centra en los mecanismos fundamentales del empalme del ARN, el papel de la desregulación del empalme en enfermedades genéticas y cáncer, y el desarrollo de terapias antisentido. Desarrolló ASO Spinraza, en colaboración con Ionis Pharmaceuticals y Biogen, como el primer tratamiento para la enfermedad neurodegenerativa atrofia muscular espinal. Fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias y de la Academia Nacional de Medicina, y recibió el premio Life Sciences Breakthrough Prize, el Wolf Prize in Medicine y el Lifetime Achievement Award de la RNA Society.
