Los científicos han creado un método de alta velocidad para generar miles de proteínas diferentes, pequeñas y estables desde cero que pueden diseñarse a medida para unirse a objetivos terapéuticos específicos.
La protección contra enfermedades infecciosas, como la gripe, y los antídotos contra las toxinas nerviosas son solo dos objetivos de investigación de este enfoque. El método produce rápidamente miles de nuevos fármacos candidatos.
Estas proteínas diseñadas por computadora, que no existían previamente en la naturaleza, combinan la estabilidad y la biodisponibilidad de los medicamentos de molécula pequeña con la especificidad y la potencia de los productos biológicos más grandes.
«Estos aglutinantes de miniproteínas tienen el potencial de convertirse en una nueva clase de fármacos que cierran la brecha entre los fármacos de molécula pequeña y los productos biológicos. Al igual que los anticuerpos monoclonales, pueden diseñarse para unirse a objetivos con alta selectividad, pero son más estables y fáciles de usar». producir y administrar», dijo
Baker es profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y director de la UW
Baker y sus colegas informan sobre sus hallazgos en un artículo publicado en línea el 27 de septiembre por la revista
Aaron Chevalier, Daniel-Adriano Silva y Gabriel J. Rocklin fueron los autores principales y todos eran miembros principales del Instituto de Diseño de Proteínas de la UW en el momento del proyecto.
El método utilizó una plataforma informática, llamada Rosetta, desarrollada por Baker y sus colegas de la Universidad de Washington. Diseñaron miles de proteínas cortas, de unos 40 aminoácidos de longitud, que el programa de Rosetta predijo que se unirían estrechamente al objetivo molecular.
Debido a su pequeño tamaño, estas proteínas cortas tienden a ser extremadamente estables. Se pueden almacenar sin refrigeración. También se administran más fácilmente que los fármacos de proteínas grandes, como los anticuerpos monoclonales.
Anteriormente, estos fármacos aglutinantes de proteínas tan cortos eran típicamente versiones rediseñadas de proteínas naturales. Estos, sin embargo, tendieron a no ser significativamente mejores que los anticuerpos monoclonales.
Debido a que estos aglutinantes de miniproteínas son diseños originales, se pueden adaptar para adaptarse a sus objetivos mucho más estrechamente y son más simples de modificar y refinar.
En este estudio, los investigadores buscaron diseñar dos conjuntos de estas proteínas: un conjunto que evitaría que el virus de la influenza invada las células y otro que se uniría y neutralizaría una toxina nerviosa mortal del botulismo. Esta toxina se considera un arma biológica potencial.
El modelo informático identificó las secuencias de aminoácidos de miles de proteínas cortas que encajarían y se unirían a los objetivos de la gripe y la botulina. Los investigadores crearon fragmentos cortos de ADN que codificaban cada una de estas proteínas, cultivaron las proteínas en células de levadura y luego observaron la fuerza con la que se unían a sus objetivos. Los objetivos fueron la hemaglutinina H1 de influenza y la neurotoxina botulínica B.
En total, el método les permitió diseñar y probar 22.660 proteínas en solo unos meses. Más de dos mil de ellos se unieron a sus objetivos con gran afinidad.
La evaluación de los mejores candidatos encontró que las proteínas antiinfluenza neutralizaron los virus en el cultivo celular y otras proteínas diseñadas impidieron que la toxina botulínica ingresara a las células cerebrales.
Un aerosol nasal que contenía una de las proteínas diseñadas a medida protegía completamente a los ratones de la gripe si se administraba antes o hasta 72 horas después de la exposición. La protección que proporciona el tratamiento igualó o superó la que se observa con los anticuerpos, informan los investigadores.
Las pruebas de un subconjunto de proteínas mostraron que eran extremadamente estables y, a diferencia de los anticuerpos, no se inactivaban con las altas temperaturas. Las proteínas pequeñas también desencadenaron una respuesta inmunitaria escasa o nula, un problema que a menudo hace que los fármacos de proteínas más grandes sean ineficaces.
