Un estudio interesante proporciona una investigación en profundidad sobre las propiedades biológicas de la variante Omicron del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y su comportamiento dentro de los tipos de células y los anticuerpos.
Estudiar: SARS-CoV-2 Omicron pico mediado escape inmune y cambio de tropismo. Haber de imagen: Naeblys/Shutterstock
El estudio destaca cómo Omicron ganó evasión inmune mientras comprometía vías clave, lo que lleva a una patogenicidad reducida.
*Noticia importante: Plaza de investigación publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.
El estudio mostró que la espiga de Omicron se une a su receptor con mayor afinidad y, sin embargo, evade los anticuerpos neutralizantes provocados por la vacuna. Mientras que los efectos de la segunda dosis de vacuna disminuyeron con el tiempo, una vacuna de ARNm de refuerzo aumentó y amplió la neutralización de Omicron.
Este estudio está actualmente disponible en el Plaza de investigación* servidor de preimpresión.
Fondo
La nueva variante del SARS-CoV-2, Omicron, detectada por primera vez en Sudáfrica, tiene el mayor número de mutaciones observadas de todas las variantes hasta el momento. Hay más de 30 mutaciones en la proteína espiga, que se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) de la célula huésped para poder entrar.
Las mutaciones previas en la proteína espiga variante Alfa y Delta confirieron al virus una cinética de fusión célula-célula eficiente. Las mutaciones habían aumentado 1) la escisión S1/S2 de la proteína espiga (S1 y S2 son subunidades espiga) y 2) la formación de sincitios; ambos son clave para la patogenia. La infección de célula a célula localizada se ve facilitada por la formación de sincitios.
Omicron también tiene mutaciones en estas regiones, por lo que se predijo que sería altamente infeccioso y patógeno. Sin embargo, datos recientes sobre Omicron muestran que es altamente transmisible, aumentando rápidamente los casos de infección, con reinfecciones y «avances» de vacunas, posiblemente evadiendo los anticuerpos inducidos por la vacuna, pero con una gravedad reducida.
La espiga de Omicron ha mejorado la afinidad de unión por ACE2
Usando interferometría de biocapa (BLI), los investigadores demostraron que el dominio de unión al receptor (RBD) de Omicron tiene una mayor afinidad por su receptor ACE2, 2-2,5 veces en relación con el RBD de Wuhan-Hu-1. La amortiguación, así como las interacciones electrostáticas adicionales entre Omicron RBD y ACE2 fortalecen la unión en relación con el aislado ancestral y la variante Delta. Los investigadores notaron que este afinidad de unión mejorada puede ser un factor en la transmisibilidad mejorada de Omicron en relación con las variantes anteriores.
Este estudio mostró que el pico de Omicron confiere una evasión significativa de los anticuerpos neutralizantes provocados por la vacuna. Esto es dramáticamente más para los sueros de vacuna ChAdOx-1 versus BNT162b2. Esta observación está respaldada por un estudio del Reino Unido sobre la eficacia de la vacuna.
La evasión de Omicron de la actividad neutralizante
Se informa que Omicron evade la terapia con anticuerpos monoclonales terapéuticos. Los investigadores realizaron estudios de modelado y experimentales. Los anticuerpos monoclonales casivirimab e imdevimab neutralizaron la variante Delta; la combinación de los dos fue muy potente contra la variante Delta. Sin embargo, hubo una pérdida completa de la actividad neutralizante contra Omicron, ya sea solo o en combinación.
Omicron y vacunación
Los investigadores obtuvieron muestras de suero longitudinales de personas doblemente vacunadas (ya sea BNT162b2 o vacunas ChAdOx-1), y probaron la capacidad de los anticuerpos provocados por la vacuna en el suero para neutralizar a Omicron. Descubrieron que >/= 10 veces la pérdida de neutralización frente a Omicron en comparación con Delta. En el caso de individuos vacunados con ChAdOx-1, no hubo neutralización detectable.
Sin embargo, cuando se administró la tercera dosis, se observó en el estudio un aumento sustancial (>10 veces) en la neutralización contra Delta y Omicron. Por lo tanto, la tercera vacunación proporciona de manera prometedora una mayor amplitud de respuestas, así como títulos. La vacuna mRNA 1273 y Coronavac también provocaron respuestas similares.
Se observa una escasa actividad neutralizadora de Omicron después de la vacunación en países en desarrollo o entornos de bajos ingresos donde se administran ChAdOx-1 o Coronavac. Esto puede contribuir a tasas de infección más altas y enfermedades graves.
La vacuna no solo rescata y neutraliza ampliamente a Omicron, sino que el estudio también mostró que los medicamentos inhibidores de la polimerasa antiviral, remdesevir y molnupiravir, conservan su eficacia contra Omicron.
Dependencia de picos de Omicron para la entrada celular
Se prevé que las mutaciones en Omicron favorezcan la escisión del pico S1/S2. A pesar de esto, la proteína espiga se escinde de manera menos eficiente en los viriones Omicron en comparación con los viriones Delta.
Los investigadores probaron usando cultivos 3D epiteliales nasales humanos primarios (hNEC), células pulmonares Calu-3, CaCo-2, células HeLa y células VeroE6 ACE3/TMPRSS2. Las células que se sabe que expresan TMPRSS2 endógeno tenían más replicación de la variante Delta que Omicron. El TMPRSS2 es miembro de la serina proteasa transmembrana de tipo II y es un cofactor de SARS-CoV-1, MERS y SARS-CoV-2.
Además, la espiga de Omicron se escindió de manera ineficiente en los viriones en comparación con Delta.
Este estudio demostró que estas diferencias de replicación entre las variantes dieron lugar a diferencias en la eficiencia de entrada viral. Usando ensayos de entrada de virus pseudotipados (PV) de espiga, los investigadores mapearon estas diferencias y las redujeron al uso ineficiente de la proteasa celular TMPRSS2 por la proteína de espiga de Omicron para lograr la entrada celular.
El TMPRSS2 media la entrada celular a través de la fusión de la membrana plasmática. En cambio, Omicron dependía de la vía endocítica que requería la actividad de las catepsinas endosómicas para romper la espiga.
La limitación del virus pseudotipado de Omicron en tipos de células específicos se correlacionó con una mayor expresión de TMPRSS2 (ARNm celular). Esto explica cómo la caída de TMPRSS2 afectó en mayor medida a la entrada de la variante Delta, pero no a la entrada de Omicron.
Esto se ve respaldado por la forma en que los inhibidores de fármacos que se dirigen a vías de entrada específicas demostraron que el pico de Omicron utilizó de manera ineficiente la proteasa celular TMPRSS2. Debido a que Omicron no consigue una escisión S1/S2 subóptima y utiliza TMPRSS2, se observa que la formación de sincitios por la espiga de Omicron se ve drásticamente afectada en comparación con la espiga de Delta.
Cambio de Omicron en el tropismo celular
Se observó claramente una eficiencia de entrada deteriorada en los organoides primarios de las vías respiratorias inferiores en 3D y en los organoides de la vesícula biliar y en las células pulmonares Calu-3.
Debido a que no depende de las células que expresan TMPRSS2, Omicron parece haber desplazado el tropismo celular de los tractos respiratorio inferior y GI, donde las células se enriquecen con estas células ricas en TMPRSS2. Ha comprometido su capacidad para mediar la entrada en células que expresan TMPRSS2.
Aunque el estudio se lleva a cabo in vitro, los sistemas organoides y los cultivos epiteliales nasales humanos utilizados aquí son tejidos humanos primarios. Los investigadores piden más en vivo estudios para comprender el impacto en un animal infectado.
Conclusión
En general, este estudio proporciona información sobre cómo Omicron parece evadir significativamente los anticuerpos neutralizantes pero sucumbe a los medicamentos antivirales dirigidos a la polimerasa. Es importante destacar que la disminución de la dosis de vacunación se ve mitigada por la tercera dosis de vacunación con ARNm que también aumentó y amplió la neutralización de Omicron durante un período breve.
Significativamente, los investigadores exploraron las propiedades biológicas de Omicron para comprender su ‘evasión inmune mediada por picos, interacciones de unión a ACE2 y vías de entrada celular que dictan el tropismo tisular’. Al detallar los efectos de los anticuerpos monoclonales, fármacos, inhibidores y vías, este estudio es fundamental y oportuno.
*Noticia importante: Plaza de investigación publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.
