La evolución del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2), el agente causal de la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ha llevado a la aparición de muchas variantes nuevas. Estas variantes son diferentes de la cepa SARS-CoV-2 original, que se informó por primera vez en China en 2019. Algunas de las variantes surgidas se han clasificado como variantes de preocupación (COV), ya que son capaces de evadir la respuesta inmunitaria inducida después Infección o inmunización por COVID-19.
Estudiar: Evidencia de aumento de catepsina B/L y disminución del uso de TMPRSS2 para la entrada celular por la variante SARS-CoV-2 Omicron. Crédito de la imagen: MedMoMedia/Shutterstock
Fondo
*Noticia importante: bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.
La variante Omicron del SARS-CoV-2 recién surgida ha sido clasificada como VOC y se ha convertido en la cepa circulante dominante en muchos países. Contiene treinta y siete mutaciones en la proteína espiga (S), en comparación con la cepa SARS-CoV-2 original, y puede evadir la protección inmunológica generada por la vacunación o la infección natural. Estudios anteriores mostraron que la cepa original de SARS-CoV-2 exhibía un tropismo de células amplias.
Estudios recientes han demostrado que, debido a una gran cantidad de mutaciones, Omicron exhibe un tropismo celular y un modo de entrada alterados en comparación con otras variantes del SARS-CoV-2. Por ejemplo, el virus pseudotipado del SARS-CoV-2, que contiene la proteína espiga de la variante B.1 o Delta, exhibió una mayor eficiencia de entrada que el virus pseudotipado de Omicron, en Caco-2 (células de colon humano) y Calu-3 (células de pulmón humano). ) células.
Sin embargo, este no es el caso en otros tipos de células. Por ejemplo, el virus seudotipado Omicron puede invadir las células Vero (células renales de mono verde africano) y 293T (células renales humanas) de manera más eficiente que las otras variantes. Estudios que realizaron ensayos de infección por virus SARS-CoV-2 en vivo informaron resultados similares. Estos estudios revelaron que, en las células Calu-3, la infección de la variante Delta se propagó significativamente más rápido que la variante Omicron.
un nuevo estudio
Un nuevo estudio publicado sobre el bioRxiv* El servidor de preimpresión analizó nuevos datos sobre la variante de Omicron e indicó las vías de entrada celular alteradas en comparación con otras variantes. Este estudio utilizó un modelo matemático para cuantificar el alcance del uso diferente de vías de entrada alteradas por la variante Omicron.
Estudios previos han demostrado que la proteína espiga de Omicron se une fuertemente a la ACE2 humana soluble. Los investigadores observaron que la reducción en la densidad de la proteína del pico disminuyó la eficiencia de entrada de Omicron. Explicaron que después de que el SARS-CoV-2 se une a la ACE2 del huésped, una entrada exitosa requiere la división de la proteína espiga en dos subunidades por parte de las proteasas del huésped mediante una serina proteasa transmembrana (TMPRSS2) o las cisteína proteasas catepsina B y catepsina L ( Catepsina B/L) en las vesículas endosómicas.
Estudios anteriores han indicado que ambas proteasas funcionan de forma independiente para permitir la entrada del SARS-CoV-2 a las células huésped, siguiendo dos vías diferentes. En este nuevo estudio, los investigadores evaluaron la infección por el virus pseudotipado del SARS-CoV-2 de varias líneas celulares utilizando un modelo matemático de entrada del SARS-CoV-2.
Informaron sobre el uso diferencial de las vías de entrada de TMPRSS2 y Cathepsin B/L, entre la cepa original del SARS-CoV-2 y la variante Omicron, en todas las líneas celulares. Por ejemplo, las células Vero utilizaron en gran medida la vía de catepsina B/L para la entrada del virus, mientras que las células Calu-3 permiten la entrada a través de la vía TMPRSS2. La cepa SARS-CoV-2 original ha demostrado su capacidad para utilizar ambas vías. Las vías preferidas podrían estar relacionadas con el nivel de expresión de las dos proteasas.
Hallazgos principales
Los autores de este estudio plantearon la hipótesis de que la variante de Omicron podría usar las vías de entrada de TMPRSS2 y Cathepsin B/L de manera diferente al original u otras variantes del SARS-CoV-2, lo que podría conducir a su tropismo celular diferencial. Probaron esta teoría y observaron una correlación entre la eficiencia de entrada del virus Omicron y el uso relativo de las dos vías de entrada por parte de la cepa original.
Los científicos informaron que la cepa original utilizó predominantemente la vía de entrada TMPRSS2 para ingresar a las células Calu-3 y Caco-2. Sin embargo, entre las variantes virales, la eficiencia de ingresar a estas líneas celulares utilizando la vía de entrada TMPRSS2 fue mucho menor en el virus pseudotipado Omicron que en las cepas B.1 y delta. Los científicos revelaron que las células Omicron ingresan de manera más eficiente en las células donde el uso de la vía de entrada de catepsina B/L por parte de la cepa original era dominante.
Estos hallazgos implican que, en comparación con otras variantes del SARS-CoV-2, la entrada de la variante Omicron es relativamente menos eficaz a través de la vía TMPRSS2 y más eficaz a través de la vía Cathepsin B/L. Esta observación es consistente con otro estudio que informó que el mesilato de camostato, un inhibidor de TMPRSS2, fue menos eficiente para bloquear la variante Omicron viva que la variante Delta en células VeroE6. Por el contrario, los inhibidores de catepsina B/L fueron más eficaces frente a la variante Omicron. El modelo matemático proporcionó la sinergia entre TMPRSS2 y los inhibidores de Cathepsin B/L contra la infección por SARS-CoV-2.
Conclusión
Los autores revelaron que el tropismo celular alterado asociado con la variante Omicron está relacionado con una mayor eficiencia en el uso de Cathepsin B/L y una menor eficiencia en el uso de TMPRSS2. Este estudio reveló que la mayor susceptibilidad media de la población celular a la entrada del virus está relacionada con la utilización de ambas vías. Los científicos afirmaron que, dado que la preferencia de la variante de Omicron por la vía TMPRSS2 se reduce y no se elimina por completo, el tratamiento combinado con inhibidores de TMPRSS2 y Cathepsin B/L puede ser una mejor estrategia de tratamiento.
*Noticia importante: bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.
