La neuroinflamación, un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas, puede ser impulsada por una variedad de factores desencadenantes dentro del sistema nervioso central (SNC). Dichos estímulos pueden incluir patógenos, lesiones, metabolitos tóxicos y agregados de proteínas.
Estudiar: El SARS-CoV-2 impulsa la activación del inflamasoma NLRP3 en la microglía humana a través de la interacción del receptor Spike-ACE2. Crédito de la imagen: MattLphotography/Shutterstock
Entre los patógenos, los virus también pueden acelerar la neurodegeneración, y este concepto está ganando atención en la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Se sabe que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) invade el cerebro. La evidencia sugiere que los pacientes con SARS-CoV-2 muestran signos de invasiones virales en múltiples órganos, junto con una extensa activación microglial y una neuroinflamación pronunciada en el tronco encefálico.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
El estudio
El objetivo de un nuevo estudio publicado en bioRxiv* servidor de preimpresión fue evaluar la activación del inflamasoma del dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3) en respuesta al SARS-CoV-2 y su proteína de punta, y los efectos de esta exposición en presencia de fibrillas de agregado de proteína de sinucleína alfa.
Aquí, se utilizó el modelo celular de microglia derivada de monocitos humanos (MDMi), siguiendo un protocolo establecido para obtener microglia adulta.
Recomendaciones
Los hallazgos mostraron que los aislados de SARS-CoV-2 e incluso la proteína espiga por sí sola pueden cebar y activar el inflamasoma NLRP3 en la microglía humana a través del factor nuclear kappa B (NF-κB) y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Además, la microglía expuesta al SARS-CoV-2 o su proteína de pico potenció la activación de NLRP3 mediada por a-sinucleína, lo que indica un posible mecanismo para que COVID-19 precipite trastornos del movimiento en algunas personas infectadas.
El modelo celular de MDMi no mostró ningún virus secretado en el sobrenadante de los sobrenadantes de cultivos celulares de microglía primaria (mMi) de ratón y MDMi infectados. Estos contrastaron con los de las células Vero E6 y Caco2. Por lo tanto, las células de la microglía no parecían permitir la replicación del SARS-CoV-2 in vitro.
MDMi expresó ARNm de ACE2, sin embargo, a niveles más bajos que los de las células Vero E6 y Caco2. El análisis de transferencia Western reveló que los niveles de proteína ACE2 variaban mucho en los donantes individuales y provocaban un patrón de expresión diferente al de las células Vero E6 y Caco2. Este último
Las células de control (VeroE6 y Caco2) mostraron un tamaño completo esperado de la forma ACE2 glicosilada de aproximadamente 120 KDa, mientras que las células de microglía mostraron pesos moleculares de ~135 y ~100 kDa. En particular, también se han encontrado patrones similares en células endoteliales y tejido cardíaco de pacientes con COVID-19.
La unión viral a MDMi fue evidente. Se encontraron niveles más altos de actividad de luciferasa intracelular en células de microglía infectadas con el pseudovirus en comparación con el control sin glicoproteína (NE). Los resultados sugirieron que el SARS-CoV-2 era capaz de invadir las células de la microglía humana.
Se observó un alto nivel de expresión de proteína fluorescente ZsGreen en células Vero E6, mientras que no se observó fluorescencia intracelular de ZsGreen en MDMi. Por lo tanto, el virus no pudo establecer la replicación en estas células. También se observó que incluso en ausencia de cebado, la exposición al SARS-CoV-2 puede activar directamente el inflamasoma en MDMi. De hecho, el virus podría preparar y activar el inflamasoma.
Además, incluso la proteína espiga era capaz de cebar y activar el inflamasoma y podía por sí misma iniciar la activación del inflamasoma directamente en la microglía humana. Se descubrió que la proteína espiga activaba NLRP3 en células similares a la microglía humana a través del receptor ACE2. La vigorosa activación del inflamasoma mediada por virus, en vivo, se puede explicar a través de la activación del inflamasoma por SARS-CoV-2 en MDMi sin necesidad de cebado. Además, la proteína del pico viral podría inducir respuestas inmunitarias innatas a través de la señalización de NF-kB.
Se han registrado casos de parkinsonismo después de la infección por SARS-CoV-2, que podría haber ocurrido debido a un aumento del entorno proinflamatorio, precipitado por la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB), la infiltración de células periféricas y la activación microglial. El envejecimiento, la mala salud y las sinucleinopatías en curso pueden aumentar tales complicaciones, acelerar la pérdida neuronal y aumentar la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP) después de la infección por SARS-CoV-2.
La evidencia anterior ha demostrado un deterioro del rendimiento motor y la discapacidad relacionada con el motor se observa en pacientes con EP que se recuperan de COVID-19. Los estudios en animales han revelado la formación de cuerpos de Lewy en los cerebros de macacos infectados con SARS-CoV-2.
Los resultados ilustran los mecanismos moleculares del SARS-CoV-2 que provocan la activación de la microglía y conducen a manifestaciones neurológicas. Se afirmó que el cebado y la activación de la microglía mediada por proteínas de punta a través del eje ACE2-NF499 kB pueden promover la activación del inflamasoma NLRP3 que conduce a la neuroinflamación y los fenotipos neurológicos. Sin embargo, este efecto adverso podría amplificarse en el contexto de una enfermedad neurodegenerativa, como la EP.
Este artículo de noticias fue una revisión de un informe científico preliminar que no se había sometido a una revisión por pares en el momento de la publicación. Desde su publicación inicial, el informe científico ahora ha sido revisado por pares y aceptado para su publicación en una revista científica. Los enlaces a los informes preliminares y revisados por pares están disponibles en la sección Fuentes al final de este artículo. Ver fuentes
