Un estudio reciente publicado en la revista Ciencia brinda una perspectiva química y molecular detallada sobre la evasión mejorada de anticuerpos contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la retención de interacciones fuertes con el receptor como dos factores principales debajo de la notoria transmisibilidad del SARS-CoV -2 variante Omicrón.
Estudiar: SARS-CoV-2 Variante Omicron: evasión de anticuerpos y estructura crio-EM del complejo proteína espiga-ACE2. Crédito de la imagen: COCODRILO/Shutterstock
La variante B.1.1.529 del SARS-CoV-2, denominada oficialmente variante Omicron por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se informó inicialmente en noviembre de 2021 y se identificó rápidamente como una variante significativa de preocupación. El problema con esta variante específica es que actualmente circula incluso entre personas doblemente vacunadas, con ramificaciones masivas de salud pública.
Ya sabemos que el SARS-CoV-2 usa su glicoproteína de punta para ingresar a la célula huésped al reconocer el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que fue la razón fundamental detrás del desarrollo de la vacuna. Sin embargo, la proteína espiga variante de Omicron alberga 37 mutaciones y representa la variante más mutada de este virus hasta la fecha.
Por lo tanto, poner en contexto las repercusiones de estas mutaciones para la unión del receptor ACE2 y el proceso de evasión de anticuerpos es fundamental para el desarrollo de terapias eficaces destinadas a limitar la propagación de la variante Omicron, pero también las que pueden surgir más adelante.
Y esta tarea estuvo en el foco de un grupo de investigación del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Columbia Británica, así como del Laboratorio de Salud Pública del Centro para el Control de Enfermedades de BC en Vancouver, Canadá.
De la microscopía electrónica criogénica a los estudios de neutralización
En su artículo reciente publicado en la revista de primer nivel Cienciauno de los principales enfoques metodológicos fue el uso de microscopía electrónica criogénica (crio-EM) para evaluar la estructura de la proteína de punta Omicron con un detalle sin precedentes.
Además, para medir con precisión la influencia de las mutaciones de la glucoproteína espiga de Omicron en la afinidad de unión al receptor ACE2 en células humanas, los investigadores realizaron estudios de resonancia de plasmones de superficie y, posteriormente, compararon las afinidades de unión aparentes resultantes con las glucoproteínas espiga de tipo salvaje y Delta. presiones.
También han utilizado un panel de anticuerpos monoclonales neutralizantes que incluyen anticuerpos dirigidos al dominio de unión al receptor (RBD) y al dominio N-terminal (NTD) de la glicoproteína del pico del SARS-CoV-2 para evaluar el impacto de las mutaciones de Omicron RBD y NTD en escape de anticuerpos monoclonales.
Estructura Cryo-EM de la proteína espiga Omicron. (A) Un diagrama esquemático que ilustra la disposición del dominio de la proteína espiga. Las mutaciones presentes en la proteína espiga variante de Omicron están marcadas. (B) Mapa Cryo-EM de la proteína espiga Omicron con una resolución de 2,79 Å. Los protómeros están coloreados en diferentes tonos de púrpura. (C) Estructura Cryo-EM de la proteína espiga Omicron que indica las ubicaciones de las mutaciones modeladas en un protómero. (D) El dominio de unión al receptor de punta de Omicron (RBD) que se muestra en dos orientaciones ortogonales con las posiciones Cα de los residuos mutados que se muestran como esferas rojas.
Mutaciones que restablecen la eficiencia de unión
En resumen, un análisis estructural de la glicoproteína espiga variante de Omicron con crio-ER en complejo con ACE2 humano reveló nuevos puentes salinos y enlaces de hidrógeno que se formaron por los residuos mutados R493, S496 y R498 en el RBD con ACE2.
Este es un hallazgo importante, ya que estas interacciones parecen compensar otras mutaciones de Omicron que se sabe que reducen la afinidad de unión a ACE2 (como K417N), lo que da lugar a afinidades bioquímicas de unión a ACE2 similares para las variantes Delta y Omicron.
Además, la estructura crio-EM del complejo entre la glicoproteína espiga y el receptor ACE2 expone una explicación estructural para este fenómeno. Más específicamente, las interacciones que implican mutaciones novedosas en la variante de Omicron en los residuos 493, 496, 498 y 501 parecen volver a imponer la eficiencia de unión de ACE2 que se perdería debido a otras mutaciones (como la K417N mencionada anteriormente).
Por lo tanto, las mutaciones notablemente generalizadas en la glicoproteína de punta variante de Omicron parecen provocar un escape de anticuerpos bastante amplio en relación con las variantes de SARS-CoV-2 emergidas y circulantes anteriormente.
El estudio también ha revelado la reducción en la potencia de neutralización contra la variante Omicron en relación con la variante Delta en sueros de pacientes previamente infectados, con caídas particularmente distintivas para pacientes que tenían una infección con las variantes Alpha y Delta anteriores.
Procesos evolutivos en juego
Los hallazgos informados en este estudio son congruentes con otros informes recientes que respaldan la noción de una mayor resistencia de la variante Omicron a la neutralización. Esto depende de la infección previa con alguna variante anterior o de la vacunación y, de hecho, es más pronunciado que en otras variantes preocupantes que surgieron en el transcurso de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
“Se esperaría que la gran cantidad de mutaciones en la superficie de la proteína espiga, incluido el RBD inmunodominante, ayude al virus a escapar de los anticuerpos provocados por la vacunación o una infección previa”, dicen los autores del estudio. “Es interesante que la variante de Omicron haya evolucionado para conservar su capacidad de unirse a ACE2 de manera eficiente a pesar de estas extensas mutaciones”, enfatizan en este Ciencia papel.
En cualquier caso, la variante Omicron actualmente omnipresente parece haber evolucionado para equilibrar selectivamente la posibilidad mejorada de escape del proceso de neutralización con su propensión a interactuar con el receptor ACE2 de manera eficiente.
Finalmente, el aumento de la evasión de anticuerpos y la retención de interacciones fuertes en la interfaz ACE2 son factores clave que contribuyen a la transmisión vertiginosa de la variante Omicron, con implicaciones biológicas e importantes para la salud pública.
