La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha afectado a personas en todo el mundo durante más de un año. Durante este tiempo se han lanzado varios grandes intentos multinacionales para descubrir los factores genéticos de la susceptibilidad y la gravedad de COVID-19. Gracias a estas investigaciones se han descubierto más de una docena de áreas genéticas vinculadas a la COVID-19 grave. Sin embargo, aún no se han encontrado las variaciones causales en estos lugares, lo que dificulta la comprensión de la fisiopatología de COVID-19.
Estudiar: El mapeo fino de ascendencia múltiple implica el empalme de OAS1 en el riesgo de COVID-19 grave. Crédito de la imagen: mil millones de fotos/Shutterstock
En los análisis de asociación de personas de herencia principalmente europea, la región de la OEA fue reconocida como un lugar de riesgo de COVID-19. El haplotipo protector que se originó en los neandertales en personas de ascendencia europea abarca los tres genes OAS1, OAS2 y OAS3 y tiene una longitud de alrededor de 75 kb. El alelo protector (G) da como resultado una enzima OAS1 más larga y aproximadamente un 60 % más activa. Una variante causal candidata en la región es rs10774671, que se encuentra en un sitio aceptor de empalme en el exón 7 de OAS1. El alelo protector (G) da como resultado una enzima OAS1 más larga y aproximadamente un 60 % más activa.
Esta mutación, como muchos de los cientos de polimorfismos en el desequilibrio de ligamiento (LD), está relacionada con la gravedad de la COVID-19. Por ejemplo, los autores descubrieron 130 variaciones en LD significativo con la variante de aceptor de empalme en personas de ascendencia europea. En un estudio publicado en Genética de la Naturalezaun grupo de investigadores demostró que esta variante de empalme probablemente sea el polimorfismo de nucleótido único (SNP) responsable de la asociación en este locus utilizando enfoques de mapeo fino transancestral en 20 779 casos hospitalizados, lo que implica fuertemente a OAS1 como un gen efector que influye en COVID -19 severidad.
El estudio
Probar las relaciones en múltiples grupos de ascendencia, especialmente cuando estas otras poblaciones tienen patrones de LD distintos y haplotipos más cortos, es una forma de identificar mejor los SNP causales en un locus asociado. Para ver si podían encontrar un grupo con el que pudieran probar esta variante de forma independiente, los autores analizaron la prevalencia de variantes de cosegregación en poblaciones del Proyecto 1000 Genomes. Hay 129 variantes de este tipo entre las personas con ascendencia del sur de Asia y 128 en personas con ascendencia del este de Asia. Sin embargo, en las personas de ascendencia africana, ninguna variación co-segrega con rs10774671 en un LD de r2 > 0,6. Como resultado, las poblaciones afroamericanas brindan una oportunidad única para evaluar si rs10774671 está relacionado con la gravedad de COVID-19.
Los autores integraron seis estudios que evaluaron la gravedad de la COVID-19 para probar el vínculo de la variante del aceptor de empalme rs10774671 con los resultados de la COVID-19 en personas de ascendencia africana. Los científicos descubrieron que el alelo rs10774671 G confirió una protección equivalente contra la hospitalización por COVID-19 en personas de ascendencia africana como lo hizo en personas de ascendencia europea, aunque el gen rs10774671 G es menos frecuente en personas de ascendencia europea (32% de frecuencia alélica entre individuos de ascendencia europea versus 58% entre individuos de ascendencia africana).
No hubo diferencias significativas entre las tres cohortes que emplearon métodos que corrigen específicamente la proporción desigual de casos y controles y las tres que no lo hicieron, según los autores, quienes no encontraron evidencia de heterogeneidad entre los cinco ensayos.
Además, la Iniciativa de Genética del Huésped COVID-19 (HGI) realizó un metanálisis de personas de ascendencia africana superpuestas y encontró resultados comparables. En poblaciones no africanas, el alelo rs10774671 G brinda protección contra la gravedad de COVID-19, independientemente de las variaciones con las que esté vinculado.
Aunque los científicos encontraron apoyo estadístico nominal para la hipótesis de que la variante de empalme tuvo un efecto similar en las personas de ascendencia africana, este vínculo no descarta la posibilidad de otras variantes causales. Los autores utilizaron un mapeo fino paso a paso con personas de ascendencia europea y africana para comparar la variante del aceptor de empalme rs10774671 con otras variantes potenciales. La señal de asociación en este locus no se pudo resolver usando estadísticas resumidas o LD para personas de ascendencia europea.
Al evaluar los datos de ascendencia africana, la probabilidad de inclusión posterior (PIP) de este estudio se utilizó como probabilidades previas, y se encontró que rs10774671 era el más probable de ser causal. Cuando ambas ascendencias se combinan con en silico predicción de nocividad, se vuelve aún más claro que rs10774671 es la variante causal. Los investigadores también descubrieron que tener solo una variación causal es más probable que tener dos.
Trascendencia
Estos hallazgos son consistentes con la noción de que los haplotipos neandertales son raros o inexistentes en las poblaciones africanas y que los alelos ancestrales que se ven en los neandertales, como el alelo G en rs10774671, existen actualmente como resultado de la herencia de un ancestro común de los humanos modernos. y neandertales. En la última situación, tales variantes han estado presentes en los humanos modernos durante medio millón de años o más, y por lo tanto se segregan conjuntamente con variantes diferentes que cuando se adquieren a través del flujo de genes de los neandertales a los humanos modernos, que ocurrió hace unos 60.000 años.
Este hecho se utiliza en este estudio para sugerir que la variante de empalme ancestral, que codifica una forma más activa y prenilada de OAS1 con capacidad de localización en la membrana, es responsable del impacto protector del locus. Estos datos muestran que la mutación del sitio de empalme en este locus afecta los resultados de COVID-19 al afectar el empalme de OAS1. Este hallazgo enfatiza aún más la necesidad de incorporar personas de diversas ascendencias en la investigación de asociaciones genéticas y compartir datos rápidamente a través de grandes consorcios mundiales.
