Desde la aparición y rápida propagación del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) en el sur de China en 2002, los científicos han considerado que los coronavirus son una amenaza potencial para los humanos.
Otro miembro de la familia de coronavirus, a saber, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), mostró una alta tasa de transmisión y mortalidad; sin embargo, no se extendió por todo el mundo.
A fines de diciembre de 2019, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) se informó por primera vez en Wuhan, China, lo que, posteriormente, provocó la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019, responsable de cobrar más de 5,53 millones de vidas en todo el mundo hasta la fecha. .
Estudiar: La acriflavina, un fármaco clínicamente aprobado, inhibe el SARS-CoV-2 y otros betacoronavirus. Haber de imagen: Warah38/Shutterstock
Fondo
Varias vacunas COVID-19 han recibido autorización de uso de emergencia (EUA) de los organismos reguladores mundiales y, posteriormente, los programas de vacunación han comenzado en la mayoría de los países del mundo. Sin embargo, vacunar a la población mundial no es una tarea fácil debido a las dudas sobre la vacunación y la escasez de vacunas disponibles.
Además, la aparición de variantes del SARS-CoV-2 ha supuesto una amenaza para la eficacia de la vacuna. Por lo tanto, los científicos han destacado la necesidad urgente de antivirales efectivos para proteger a las personas de la infección por SARS-CoV-2.
Además, dado que el desarrollo de un nuevo fármaco es un proceso que requiere mucho tiempo, la reutilización de fármacos existentes con perfiles de seguridad conocidos ofrece una opción eficaz para el tratamiento de la COVID-19.
Los investigadores han propuesto que se podría identificar y usar un conjunto de antivirales contra el SARS-CoV-2 en combinación, similar al tratamiento combinado que se usa para el VIH-1.
Los científicos han identificado las secuencias genómicas de varias proteínas estructurales y no estructurales del SARS-CoV-2. Entre estas, se encontró que las cisteína proteasas, a saber, Mpro (nsp5) y PLpro (nsp3) son esenciales para la replicación del virus.
Aunque hay muchos estudios disponibles que se han centrado en identificar los inhibidores de Mpro, no hay mucha evidencia disponible con respecto a la identificación del inhibidor de PLpro. Sin embargo, estudios previos han destacado que PLpro es esencial para la maduración de proteínas virales.
Además, esta proteasa está implicada en la atenuación de la respuesta del interferón tipo I. Estos estudios indican que PLpro podría usarse como un objetivo terapéutico potencial.
Un nuevo estudio
Un nuevo estudio, publicado en la revista Biología Química Celular, ha informado del descubrimiento de la acriflavina (ACF), un inhibidor eficaz del SARS-CoV-2. Este medicamento es una mezcla de tripaflavinas (cloruro de 3,6-diamino-10-metilacridinio y cloruro de 3,6-diamino-3-metilacridinio) y proflavina (3,6-diaminoacridina). Se ha utilizado para el tratamiento de muchas enfermedades que incluyen infecciones del tracto urinario, enfermedad del sueño y gonorrea.
ACF se ha probado clínicamente contra el VIH y también se administró en dosis de hasta 100 mg al día durante varios meses a los pacientes. Aunque la estructura química de ACF indicó una posible intercalación de ADN y toxicidad hepática, no se observó ningún efecto adverso en el estudio clínico.
En algunos países como Brasil, ACF está disponible como medicamento de venta libre para las infecciones del tracto urinario. En Japón, ACF se usa como uno de los componentes del enjuague bucal recomendado para niños. Varios estudios han demostrado que ACF podría usarse solo o en combinación con otros medicamentos, sin efectos secundarios significativos.
Los autores de este estudio revelaron que ACF podría inhibir el SARS-CoV-2 PLpro y, por lo tanto, puede usarse como una posible terapia contra el COVID-19.
La caracterización estructural de ACF, mediante cristalografía de rayos X y RMN, reveló el modo de acción del fármaco. Los científicos informaron que este medicamento inhibe el sitio activo de la enzima con un modo de unión excepcional. PLpro modula la vía ISGylation, que actúa como un mecanismo de defensa viral para inhibir la traducción normal de proteínas. Es importante destacar que la inhibición de PLpro interfiere con la maduración de la proteína del virus y activa los mecanismos de defensa celular del huésped para combatir la infección por COVID-19.
Los experimentos in vitro también han demostrado que ACF bloquea la infección por SARS-CoV-2. Además, también se encontró que la infección se suprimía ex vivo en cultivos de epitelio de las vías respiratorias humanas (AEH) y en los experimentos in vivo utilizando un modelo de ratón. Estos estudios demostraron que ACF posee una excelente farmacocinética tras la administración oral. Los autores informaron que ACF puede inhibir PLpro en un rango nanomolar bajo en todos los modelos probados. Además, revelaron que la actividad de ACF supera a GRL-0617.
Es importante destacar que este estudio ha demostrado la eficacia de ACF contra los betacoronavirus, como MERS-CoV y HCoV-OC43, que tienen el potencial de desarrollar pandemias. Sin embargo, no se encontró que ACF fuera efectivo contra otros géneros de la Coronaviridae familia (alfacoronavirus).
Conclusión
Algunos de los principales beneficios de usar ACF para tratar la infección por SARS-CoV-2 son su bajo costo y su fácil accesibilidad. ACF podría inhibir PLpro de SARS-CoV-2 en un IC nanomolar bajo50 y ha mostrado un buen SI en todos los modelos probados.
Los autores propusieron que ACF podría usarse como una terapia combinada junto con remdesivir para inhibir la replicación viral. Este tratamiento podría ser inmensamente beneficioso para el tratamiento de adultos mayores infectados con SARS-CoV-2.
