Durante décadas se ha entendido que una gran cantidad de factores, desde la salud prenatal y posnatal, la nutrición y la genética, desempeñan un papel en la determinación de la altura, pero los esfuerzos para desenredar la compleja red de factores que contribuyen a la altura se han visto obstaculizados durante mucho tiempo. .
Esa imagen, sin embargo, se está volviendo más clara gracias al trabajo de los científicos de Harvard.
Dirigido por el Profesor Asociado de Biología Evolutiva Humana Terence D. Capellini, un equipo de investigadores descubrió cientos de «interruptores» genéticos que influyen en la estatura y realizó pruebas funcionales que demostraron con precisión cómo uno de esos interruptores altera la función de un gen clave involucrado en diferencias de altura. El estudio se describe en un artículo del 5 de diciembre publicado en eLife.
«Grandes estudios de asociación de todo el genoma en más de 250,000 personas encontraron alrededor de 700 regiones genéticas asociadas con la altura», dijo Capellini. «Pero dentro de cada región podría haber muchas variantes de ADN individuales unidas entre sí, por lo que potencialmente hay decenas de miles de variantes que abarcan esas regiones. La pregunta es cómo se reduce ese número a esas variantes específicas que influyen en la altura».
El primer paso, dijo Capellini, fue filtrar la lista de más de 60,000 variantes genéticas a aquellas que probablemente sean funcionales en las placas de crecimiento del cartílago de los huesos. Para hacer esto, identificaron en los fémures de ratones en desarrollo regiones del ADN que actúan como «interruptores» reguladores, es decir, secuencias de ADN que hacen que los genes cercanos se enciendan o apaguen. Como parte de esa búsqueda, Capellini y sus colegas se centraron en áreas donde el genoma estaba «abierto» o disponible para la transcripción mediante una técnica llamada ATAC-seq.
El problema, sin embargo, es que el proceso identifica cada cambio en la célula del cartílago de la placa de crecimiento, muchos de los cuales pueden no estar involucrados en el crecimiento óseo sino en procesos celulares básicos. Para separar esos cambios «generales» de los relacionados con el crecimiento óseo y, por lo tanto, la altura probable, el equipo volvió a realizar la misma prueba, pero en un tipo de célula diferente, e identificó secuencias que estaban abiertas en ambos. «Si encontramos una secuencia común que está abierta en una célula cerebral y en una célula de cartílago, podemos decir que probablemente activa algún gen que puede ser importante para que las células vivan», dijo Capellini. «Así que los filtramos, pero no los ignoramos por completo, porque en realidad pueden ser importantes. Si bien primero nos concentramos en los interruptores específicos de los huesos, sabemos que hay muchas entradas para la altura: se trata de la longitud de nuestros huesos, pero también sabemos que las hormonas desencadenan la altura, la desnutrición puede afectar la altura, entre otras entradas, por lo que puede haber factores genéticos generales que influyen en la altura».
Como parte de ese trabajo, dijo Capellini, los investigadores también realizaron una serie de pruebas de «control de calidad» para garantizar que los interruptores únicos que identificaron estuvieran realmente involucrados en el desarrollo de los huesos y cartílagos, así como en la altura.
Después de realizar esas pruebas y filtros, Michael Guo, uno de los autores del estudio, pudo determinar cuántas de las 60 000 variantes asociadas con la altura residen realmente en los interruptores de encendido/apagado de los huesos. Esto resultó en una lista de alrededor de 900 variantes genéticas.
Para asegurarse de que este proceso generara señales de altura únicas, Capellini y sus colegas realizaron análisis adicionales. «Tomamos análisis de todo el genoma de otros estudios que no tenían nada que ver con la altura y miramos para ver si veíamos la misma señal, y no la vimos, lo cual tiene sentido», dijo. «También observamos cambios de otros tipos de células para ver si aparecían estas variantes genéticas, y no fue así. Eso realmente nos sugiere que las señales que estamos viendo son muy fuertes, no es solo una propiedad del genoma o un propiedad de identificar estos interruptores».
Luego, el equipo eligió un interruptor de encendido/apagado, asociado con un gen conocido como condroitina sulfato sintasa 1, o CHSY1, que juega un papel clave en cómo las células del cartílago crean la matriz extracelular que se endurece en el hueso. A su vez, el gen influye en la longitud del fémur en ratones y humanos.
«Hicimos algunas pruebas para descubrir cómo este interruptor afecta la actividad de CHSY1, y descubrimos que ambas versiones, para una estatura más alta y una estatura más baja, actúan como represores en el gen», dijo Capellini. «Pero, sorprendentemente, la variante que aumenta la altura no es tan fuerte».
Para verificar que el interruptor realmente actúa de manera represiva, utilizando herramientas CRISPR, los investigadores eliminaron el interruptor o la variante por completo de las células de cartílago humano y observaron un aumento muy fuerte en la expresión del gen.
En el futuro, Capellini y sus colegas esperan utilizar métodos funcionales de alto rendimiento para comprender el papel que desempeña cada variante en la altura humana y desarrollar otros métodos para probar las más de 60 000 variantes con el fin de estudiar la altura de una manera más imparcial.
Además de proporcionar una nueva comprensión de un rasgo humano complejo, el estudio puede demostrar en última instancia cómo se pueden usar las herramientas genéticas para comprender otras afecciones, como la degeneración macular, la diabetes o incluso la enfermedad cardíaca, que están vinculadas a factores ambientales y genéticos.
«Para cualquier enfermedad o rasgo, poder decir aquí hay un interruptor que enciende o apaga un gen, y aquí está la mutación en ese interruptor que puede afectarlo dramáticamente… eso es bastante poderoso», dijo Capellini. «Eso nos permitirá descubrir cuáles son las vías biológicas que vale la pena abordar. El futuro de la medicina personalizada dependerá de saber qué piezas específicas de ADN están haciendo en el cuerpo, y esta es una forma de hacerlo».
