La acción farmacológica independiente, no la sinergia ni la aditividad, representó la eficacia clínica de casi todas las terapias combinadas examinadas que involucran inhibidores de puntos de control inmunitarios en ensayos clínicos, según los resultados de un análisis retrospectivo.
Investigación clínica del cánceruna revista de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer (AACR).
El autor principal y correspondiente es Peter Sorger, PhD, profesor de biología de sistemas en la Escuela de Medicina de Harvard. El primer autor es Adam Palmer, PhD.
Si bien la inhibición del punto de control inmunitario, una forma de inmunoterapia contra el cáncer, ha mejorado mucho los resultados para ciertos pacientes, la mayoría de los pacientes aún no se benefician de este tratamiento. La combinación de inhibidores de puntos de control inmunitarios entre sí o con otras terapias contra el cáncer ha mejorado las respuestas en muchos casos, lo que llevó a la aprobación de varias combinaciones por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Sin embargo, la razón subyacente de la mayor eficacia clínica de las terapias combinadas en comparación con la inhibición del punto de control inmunitario de agente único sigue sin estudiarse.
La terapia combinada domina el panorama del tratamiento del cáncer. Por lo tanto, existe un enorme interés en comprender por qué las terapias combinadas funcionan o no para los pacientes, y en comprender cómo podemos diseñar mejor nuevas combinaciones».
Peter Sorger, autor principal y correspondiente, PhD, profesor de biología de sistemas, Escuela de Medicina de Harvard
En este estudio, Sorger, Palmer y sus colegas intentaron determinar si los beneficios de las terapias combinadas eran el resultado de la sinergia de fármacos o si simplemente se debían a la acción independiente de los fármacos, lo que Sorger describió como «cobertura de apuestas».
El concepto de acción farmacológica independiente fue introducido por primera vez por Emil Frei en 1961, y desde hace tiempo se sabe que ocurre en combinaciones de quimioterapia. Sorger, Palmer y sus colegas explicaron este concepto, su contexto histórico y sus aplicaciones contemporáneas en un artículo de revisión reciente publicado en Descubrimiento del cáncerotra revista de la AACR.
«Mientras que un solo fármaco podría no ser efectivo para eliminar todas las células cancerosas en un tumor heterogéneo, las combinaciones de fármacos tienen el potencial de eliminar diferentes subconjuntos de células, lo que mejora la probabilidad y la durabilidad de la respuesta», escribieron. «El mismo razonamiento también se aplica a la heterogeneidad entre pacientes: cualquier terapia individual no será efectiva en todos los pacientes, pero las terapias combinadas brindan a los pacientes varias oportunidades para una respuesta clínicamente significativa». Por lo tanto, cuando una combinación funciona a través de la acción independiente de un fármaco, el beneficio para un paciente individual se atribuye solo a uno de los fármacos de la combinación; el beneficio sobre la monoterapia se debe a que aumenta la probabilidad de que la combinación incluya un fármaco que sea eficaz para un paciente determinado.
Este modo de acción de los fármacos contrasta con la sinergia, en la que un fármaco mejora la actividad clínica de otro fármaco en la combinación, y la aditividad, en la que el beneficio clínico es la suma de múltiples fármacos en la combinación.
Para determinar si la acción farmacológica independiente estaba detrás de la eficacia de las terapias combinadas oncológicas, los investigadores utilizaron un modelo predictivo en un análisis retrospectivo de 13 ensayos clínicos de terapias combinadas con inhibidores de puntos de control inmunitarios que representan ocho tipos de cáncer diferentes.
«Para cada combinación de inmunoterapia que examinamos, usamos un modelo de probabilidad para calcular la distribución esperada de supervivencia libre de progresión que ocurriría si la combinación funcionara a través de una acción farmacológica independiente», explicó Palmer. «Esta distribución esperada de la acción independiente del fármaco se comparó luego con el resultado real del ensayo».
Si la supervivencia libre de progresión real observada en el ensayo clínico no fue diferente del beneficio previsto, los autores concluyeron que la combinación funcionó a través de la acción independiente del fármaco; si la supervivencia libre de progresión real fue significativamente mayor que la predicción, entonces el beneficio de la combinación se debió a la sinergia o la aditividad, agregó.
Sus análisis encontraron que la supervivencia libre de progresión de los pacientes que recibieron 12 de las 13 combinaciones evaluadas fue similar o más corta que los resultados previstos para la acción independiente del fármaco, lo que sugiere que el beneficio de estas combinaciones se debió a la acción independiente del fármaco en lugar de la sinergia o la aditividad. .
En el ensayo de fase III IMpower150, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que recibieron tratamiento de primera línea con el inhibidor del punto de control inmunitario atezolizumab más quimioterapia y bevacizumab tuvieron una supervivencia libre de progresión más larga de lo que se esperaría por la acción de un fármaco independiente, lo que sugiere que este la combinación de fármacos puede tener un efecto sinérgico o aditivo en los resultados clínicos en este entorno.
«Nuestro estudio reveló que las eficacias de todas menos una de las terapias combinadas que analizamos ocurrieron a través de la acción independiente del fármaco, y no a través de la sinergia o la aditividad», resumió Palmer.
«Para ser claros, no estamos sugiriendo que estas combinaciones sean ineficaces. Estamos de acuerdo en que las combinaciones son clínicamente efectivas; lo que proponemos es que su efectividad es a través de un mecanismo diferente al que se pensaba anteriormente», dijo Sorger. «Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la investigación preclínica y clínica».
Sorger sugirió que, en lugar de centrarse en lograr la sinergia de fármacos a través de mecanismos de interacción, los investigadores deberían combinar fármacos que se sabe que tienen eficacia de agente único en un contexto de enfermedad determinado. «Al combinar dos medicamentos que son efectivos para algunos pacientes con una enfermedad, podemos aumentar las probabilidades de que el cáncer de un paciente responda a uno de los medicamentos», explicó.
Sorger agregó que los hallazgos del estudio también indican la necesidad de comprender mejor la variabilidad en la respuesta al tratamiento entre los pacientes e identificar biomarcadores que puedan predecir con precisión la respuesta de un paciente a medicamentos individuales en una combinación. Para las combinaciones que funcionan mediante la acción de fármacos independientes, una mayor precisión podría producir mejoras sustanciales en los resultados clínicos, incluso con los fármacos existentes, una noción respaldada por la investigación preclínica, explicó.
Además, la propensión a la acción farmacológica independiente en las terapias combinadas sugiere que la administración secuencial de los fármacos, en lugar de en conjunto, podría reducir la toxicidad sin afectar la eficacia clínica. Sin embargo, Palmer agrega que en un cáncer que progresa rápidamente, a menudo es mejor proporcionar la mayor posibilidad de control del tumor desde el principio mediante el uso de una combinación simultánea.
